Informacija

Kako B memorijske stanice osiguravaju imunološko pamćenje? Diferenciraju li se u plazma ćelije?

Kako B memorijske stanice osiguravaju imunološko pamćenje? Diferenciraju li se u plazma ćelije?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Moj udžbenik ne govori ništa o tome kako B memorijske stanice zapravo osiguravaju brži odgovor pri drugom susretu s antigenom. Pretpostavljam da se oni diferenciraju u plazma ćelije koje proizvode antitijela i oslobađaju citokine da izazovu klonsko širenje ispravnih stanica ubojica T, ali nisam siguran ...

Unaprijed hvala na odgovorima ^_ ^


Ovaj pregled iz 2005. u Godišnji pregled imunologije pod naslovom "Razvoj memorijskih B stanica specifičnih za antigen" bio bi sjajan prvi izvor za vrlo detaljne odgovore na vaše pitanje. Ukratko, memorijske B stanice (MBC), nakon ponovne izloženosti istom antigenu, vrlo brzo se šire i diferenciraju u plazma stanice koje proizvode antitijela (PC), uz pomoć memorijskih T pomoćnih stanica (Th). Međutim, ovom se reakcijom i dalje proizvodi više MBC -a, tako da drugi izazov s antigenom ne iscrpljuje memorijsku populaciju.

Računala su usmjerena na stvaranje antitijela, a ne mnogo više. Nakon stimulacije antigenom, MBC će proizvesti neke citokine za privlačenje Th stanica potrebnih za kostimulaciju i regulaciju, ali po mom shvaćanju Th stanice upravljaju cijelim odgovorom, aktivirajući efektorske T stanice ("stanice ubojice"), NK stanice, dendritičke stanice itd., A ne same MBC.


Kako B memorijske stanice osiguravaju imunološko pamćenje? Diferenciraju li se u plazma ćelije? - Biologija

Prilagodljivi imunološki sustav posjeduje memorijsku komponentu koja omogućuje učinkovit i dramatičan odgovor nakon ponovne invazije istog patogena. Memorijom se bavi adaptivni imunološki sustav koji se malo oslanja na znakove urođene reakcije. Tijekom adaptivnog imunološkog odgovora na patogen koji se dosad nije susreo, nazvan primarni odgovor, plazma stanice koje luče antitijela i diferencirane T stanice se povećavaju, a zatim tijekom vremena postaju plato. Kako B i T stanice sazrijevaju u efektorske stanice, podskup naivne populacije diferencira se u B i T memorijske stanice s istim specifičnostima antigena, kao što je prikazano na slici 1.

A memorijska ćelija je antigen-specifični B ili T limfocit koji se ne diferencira u efektorske stanice tijekom primarnog imunološkog odgovora, ali koji mogu odmah postati efektorske stanice nakon ponovne izloženosti istom patogenu. Tijekom primarnog imunološkog odgovora, memorijske stanice ne reagiraju na antigene i ne doprinose obrani domaćina. Kako se infekcija uklanja, a patogeni podražaji popuštaju, efektori više nisu potrebni te prolaze kroz apoptozu. Nasuprot tome, memorijske stanice opstaju u cirkulaciji.

Slika 1. Nakon početnog vezanja antigena na receptor B stanica (BCR), B stanica internalizira antigen i predstavlja ga na MHC II. Pomoćna T stanica prepoznaje kompleks antigena MHC II i aktivira B stanicu. Kao rezultat toga nastaju memorijske B stanice i plazma ćelije.

Pitanje za vježbu

Rh antigen se nalazi na Rh-pozitivnim crvenim krvnim stanicama. Rh-negativna ženka obično može bez poteškoća roditi Rh-pozitivan fetus. Međutim, ako ima drugi Rh-pozitivan fetus, njezino tijelo može pokrenuti imunološki napad koji uzrokuje hemolitičku bolest novorođenčeta. Što mislite zašto je hemolitička bolest samo problem tijekom druge ili sljedeće trudnoće?

Ako se s patogenom više nikada ne sretne tijekom života pojedinca, B i T memorijske stanice cirkulirat će nekoliko godina ili čak nekoliko desetljeća i postupno će odumrijeti, a nikada nisu funkcionirale kao efektorske stanice. Međutim, ako je domaćin ponovno izložen istoj vrsti patogena, cirkulirajuće memorijske stanice odmah će se diferencirati u plazma ćelije i CTL bez unosa APC-a ili TH Stanice. Jedan od razloga zbog kojih se adaptivni imunološki odgovor odgađa je to što je potrebno vrijeme za identifikaciju i aktiviranje naivnih B i T stanica s odgovarajućim specifičnostima antigena. Nakon ponovne infekcije, ovaj korak se preskače, a rezultat je brža proizvodnja imunološke obrane. Memorijske B stanice koje se diferenciraju u plazma ćelije proizvode desetke do stotine puta veće količine antitijela nego što su bile izlučene tijekom primarnog odgovora, kao što prikazuje grafikon na slici 2. Ova brza i dramatična reakcija protutijela može zaustaviti infekciju prije nego što se uopće ustanovi, a pojedinac možda neće shvatiti da je bio izložen.

Slika 2. U primarnom odgovoru na infekciju, antitijela se najprije izlučuju iz plazma stanica. Nakon ponovne izloženosti istom patogenu, memorijske stanice se diferenciraju u plazma stanice koje luče antitijela i koje produžuju veću količinu antitijela.

Cijepljenje se temelji na znanju da izloženost neinfektivnim antigenima, koji potječu od poznatih patogena, stvara blagi primarni imunološki odgovor. Imunološki odgovor na cijepljenje domaćin možda neće doživjeti kao bolest, ali ipak odaje imunološko pamćenje. Kada je izložena odgovarajućem patogenu kojem je pojedinac cijepljen, reakcija je slična sekundarnoj izloženosti. Budući da svaka ponovna infekcija stvara više memorijskih stanica i povećanu otpornost na patogen, te zbog toga što neke memorijske stanice odumiru, određeni tečajevi cjepiva uključuju jedno ili više potcjepljujućih cijepljenja za oponašanje ponovljene izloženosti: na primjer, pojačivači tetanusa neophodni su svakih deset godina jer su memorijske stanice samo poživi toliko.


Limfni sustav 5: cijepljenje i imunološko pamćenje

Cjepiva koriste komponente zaraznih uzročnika, poput bakterija i virusa, kako bi potaknula imunološki sustav tijela da ih prepozna i označi za uništavanje, sprječavajući da se zarazni agensi umnože i izazovu infekciju. Ovaj članak je peti u šest dijelova o limfnom sustavu

Sažetak

Ovaj članak, peti u šest dijelova o limfnom sustavu, ispituje ulogu antitijela u razvoju imuniteta na zarazne viruse i bakterije. Također sažima povijest razvoja cjepiva i objašnjava kako različita cjepiva potiču imunološki odgovor.

Citiranje: Knight J, Nigam Y (2021) Limfni sustav 5: cijepljenje i imunološko pamćenje. Sestrinska vremena [online] 117: 2, 38-42.

Autori: John Knight izvanredni je profesor biomedicinskih znanosti Yamni Nigam profesor je biomedicinskih znanosti na Fakultetu za ljudske i zdravstvene znanosti Sveučilišta Swansea.

  • Ovaj je članak dvostruko slijep, recenziran
  • Pomaknite se prema dolje da biste pročitali članak ili ovdje preuzmite PDF prilagođen za ispis (ako se PDF ne uspije u potpunosti preuzeti, pokušajte ponovno pomoću drugog preglednika) da biste vidjeli ostale članke u ovoj seriji

Uvod

Cijepljenje je itekako u vijestima jer su prva cjepiva u borbi protiv SARS-Cov-2, koronavirusa odgovornog za Covid-19, dobila regulatorno odobrenje. Ovaj članak, peti u seriji od šest dijelova o limfnom sustavu, detaljnije ispituje prirodu imunosti posredovane antitijelima o kojoj se govori u 3. dijelu i istražuje kako se cjepiva mogu upotrijebiti za imunološki sustav protiv infektivnih bolesti.

Imunost posredovana antitijelima i uloga B-limfocita

Kao što je istaknuto u 3. dijelu, koji je raspravljao o ulozi limfnog sustava u razvoju imuniteta, antitijela proizvode B-limfociti kada je tijelo izloženo stranom materijalu. Svaki strani materijal koji može izazvati specifičan imunološki odgovor i potaknuti stvaranje antitijela naziva se antigen (Aryal, 2018). Ovaj se članak fokusira na one povezane s patogenima koji uzrokuju zarazne bolesti. Kada se tijekom infekcije stvaraju antitijela, njihova je glavna uloga vezati se na zarazni agens, ‘označiti’ ga za uništavanje imunološkim sustavom, taj proces naziva se opsonizacija (vidi dio 3).

Struktura antitijela

Protutijela (također poznata i kao imunoglobulini) su topljivi globularni proteini. Najbrojnije protutijelo koje cirkulira u krvi je imunoglobulin G (IgG), koji čini oko 10-20% ukupnog sadržaja proteina u plazmi (Vidarsson i sur., 2014.).

Protutijela imaju karakterističnu molekularnu konfiguraciju, koja se često opisuje kao nalik na slovo Y. Svaka se molekula sastoji od četiri polipeptidna (proteinska) lanca, povezana disulfidnim vezama (slika 1). Svaka molekula protutijela sastoji se od dva teška lanca i dva laka lanca u obliku slova Y (slika 1a). Područje stabljike je konstantno, ali su krajnji krakovi krakova vrlo promjenjivi. Ti su promjenjivi dijelovi mjesta za vezanje antigena i nalikuju trodimenzionalnim rascjepima ili džepovima u koje će stati odgovarajući antigen.

Molekule antitijela su vrlo specifične: svaka se obično može vezati samo za jedan antigen (slika 1b). Baš kao što će ključ odgovarati samo jednoj određenoj bravi, antigen će se uklopiti samo u svoje komplementarno protutijelo ubacivanjem u jedno od svojih mjesta za vezanje antigena-to je bitno za način na koji antitijela prepoznaju i vežu se za strani materijal.

Kad se antitijela stvore protiv patogena, većina se veže samo za taj patogen, iako se neki mogu vezati za molekule sličnih konfiguracija kao i njihov izvorni ciljani antigen (Jain i Salunke, 2019). Poznato je da je takva unakrsna reaktivnost povezana s mnogim autoimunim bolestima, poput reumatske groznice.

Klonski odabir

Proces klonske selekcije (slika 2) je u središtu imunosti posredovane antitijelima. B-stanice (B-limfociti), koje stvaraju antitijela, cirkuliraju u krvi, a prisutne su i u limfoidnim organima, poput slezene, koštane srži i limfnih čvorova. Tipično ljudsko tijelo ima milijarde B-stanica, a mnoge pokazuju molekule antitijela s jedinstvenim mjestima vezanja za antigene.

Crveni krug na slici 2 predstavlja česticu stranog materijala poput bakterije ili virusa. Kad patogeni uđu u tijelo, oni obično cirkuliraju u krvi i limfi te kroz limfoidne organe i nasumično dolaze u kontakt s B-stanicama. Antigeni na površini patogena uklopit će se u mjesto vezanja antigena komplementarne molekule protutijela, baš kao i ključ prorezan u bravu (slika 2). Kad se to dogodi, smatra se da je došlo do klonske selekcije, B-stanica će se više puta podijeliti, stvarajući veliku populaciju klonova izvorne B-stanice (Silverstein, 2002). Većina novostvorenih klonova B-stanica sazrijeva i povećava se u plazmatske stanice koje proizvode antitijela, a koje oslobađaju antitijela (IgG) u krv (slika 2). Oni će cirkulirati cijelim tijelom i vezati se za patogen i opsonizirati ga kad ga naiđu, označavajući ga za uništavanje.

B-stanice i imunološka memorija

Ne sazrijevaju sve B-stanice nastale klonskom selekcijom u plazma stanice koje proizvode antitijela. Značajan dio ostaje u tijelu dugi niz godina kao memorijske stanice (Ratajczak et al, 2018). Oni pokazuju isto antitijelo kao izvorni klon B-stanica i učinkovito zadržavaju dugotrajno 'sjećanje' na susret (slika 2). Ako se patogen ponovno nađe, te memorijske stanice osiguravaju da se klonski odabir može dogoditi brzo, dopuštajući brzo ubijanje patogena prije nego što izazove bolest.

B-memorijske stanice i logika cijepljenja

Postoji mnogo različitih oblika cijepljenja, ali svi rade na istom osnovnom principu sprečavanja imunološkog sustava protiv potencijalnog zaraznog patogena. To uključuje uvođenje bezopasnog oblika patogena (ili komponente izvedene iz njega) za pokretanje klonske selekcije, proizvodnju antitijela i proizvodnju bazena cirkulirajućih memorijskih stanica.

"Baš kao što će ključ stati samo u jednu bravu, antigen će stati samo u njegovo komplementarno antitijelo"

Rana povijest cijepljenja

Korištenje inokulacije kravljih boginja engleskog liječnika Edwarda Jennera za osiguravanje imuniteta protiv smrtonosnog virusa velikih boginja prepoznato je kao ključni temelj u novonastalom području imunologije i dovelo je do razvoja prvog učinkovitog i široko korištenog cjepiva. Jenner je primijetio da su mljekarice često oboljele od relativno blage virusne infekcije kravljih kozica, za koje se činilo da ih štite od velikih boginja. Počeo je koristiti cijepljenje protiv kravljih boginja 1796., ali tek 1840. godine postalo je dostupno široko rasprostranjeno cijepljenje protiv velikih boginja cjepivom protiv kravljih boginja (Riedel, 2005). Međunarodna uporaba cjepiva protiv velikih boginja dovela je do njegovog globalnog iskorjenjivanja 1980. godine i ostaje jedina zarazna bolest koja se cijepljenjem potpuno iskorijenila. Nakon Jennerova uspjeha, istraživanje vakcina je procvjetalo i od tada se nastavlja s ključnim cjepivima koja su razvijena protiv nekih od najzaraznijih i najsmrtonosnijih ljudskih patogena, uključujući one koji uzrokuju tifus (1896), difteriju (1942), dječju paralizu (1956), ospice (1968) i rubeola (1970).

Vrste cjepiva

Heterološka cjepiva

Ovo su najranija cjepiva koja se uspješno koriste za jačanje imuniteta. Oni koriste mikroorganizme koji pokazuju ograničenu patogenost kod ljudi kako bi potaknuli proizvodnju antitijela i memorijskih stanica protiv visoko patogenih bakterija i virusa jer je tako funkcioniralo Jennerovo originalno cjepivo protiv velikih boginja koje je koristilo kravlje kozice, te vrste cjepiva često se nazivaju Jennerian cjepivima ( Esparza i sur., 2018.). S naprednijim tehnikama cjepiva koje su sada dostupne, postoji nekoliko čistih heterolognih cjepiva koja su danas u općoj uporabi, iako je cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG), koje pruža zaštitu od tuberkuloze (TB), primjer atenuiranog heterolognog cjepiva.

Atenuirana živa cjepiva

Ova cjepiva koriste žive mikroorganizme koji su učinjeni manje patogenima (oslabljeni) bilo uzgojem i selekcijom za manje virulentne sojeve ili manipulacijom biološkim svojstvima patogena. Nakon primjene, sastavni mikroorganizmi slobodno se razmnožavaju u tijelu, stvarajući prirodni imunološki odgovor, ali bez izazivanja bolesti. Glavna prednost ovih cjepiva je ta što izazivaju snažan imunološki odgovor koji blisko odražava ono što se vidi kod ljudi izloženih patogenu koji izaziva bolest. Oni imaju tendenciju stvaranja visokih titra protutijela (koncentracija) i velikog broja cirkulirajućih memorijskih stanica, što znači da obično nisu potrebni potisni snimci.

Otežena živa cjepiva obično se ne nude osobama s oslabljenim imunološkim sustavom jer se, u nedostatku normalnog imunološkog odgovora, patogeni komponente mogu brzo razmnožavati, što potencijalno može dovesti do ozbiljne sistemske infekcije. Ljudi koji će vjerojatno biti imunosupresivni uključuju one s kongenitalnim imunološkim nedostacima, one koji se podvrgavaju kemoterapiji ili radioterapiji, primatelje transplantiranih pacijenata i pacijente koji koriste kortikosteroide za liječenje kronične upalne ili autoimune bolesti (Arvas, 2014).

Jedno od prvih oslabljenih cjepiva razvijeno je BCG cjepivo, koje se koristi za cijepljenje Mycobacterium tuberculosis, bakterija koja izaziva tuberkulozu. BCG koristi usko povezane patogene M bovis, koja uzrokuje tuberkulozu kod goveda i zoonotska je bakterija (sposobna proći barijere vrsta i zaraziti razne životinje). Također može zaraziti ljude, uzrokujući zoonoznu tuberkulozu koja se često ne razlikuje od simptoma uzrokovanih M tuberkuloza (Svjetska zdravstvena organizacija, 2017.).

Godine 1908. počeli su se uzgajati francuski mikrobiolozi Albert Calmette i Camille Guérin M bovis izolirano od zaražene krave. Nakon 11 godina i preko 230 subkultura, izolirali su soj koji nije uspio uzrokovati tuberkulozu u raznim pokusnim životinjama. Ovaj oslabljeni soj nazvan je Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i prvi put je upotrijebljen za cijepljenje ljudi protiv tuberkuloze 1921. U početku se cjepivo davalo oralno, prije nego što je intradermalna primjena u kožu postala uobičajena (Luca i Mihaescu, 2013).

Rana cijepljenja pokazala su se uspješnima u stvaranju imuniteta protiv tuberkuloze, a mnoge zemlje usvojile su BCG cijepljenje. Međutim, 1930. serija BCG cjepiva kontaminirana virulentnim bakterijama uzrokovala je smrt 73 dojenčadi u njemačkom gradu Lübecku. Takozvana 'katastrofa u Lübecku' uzrokovana je nemarnom proizvodnjom cjepiva. Podrilo je povjerenje u cjepivo u cijelom svijetu (Fox i sur., 2016.) i općenito je priznato kao prvi veliki incident koji je bacio globalnu sumnju u sigurnost cjepiva. Tek 1940 -ih i 1950 -ih, kada su se tuberkulozne infekcije značajno povećale, BCG cjepivo ponovno se koristilo u programima cijepljenja i pokazalo se sigurnim.

Nedavne procjene ukazuju na to da je BCG 70-80% učinkovit u zaštiti od teških oblika tuberkuloze, iako je manje učinkovit u odraslih nego u djece. Njegova široka uporaba dramatično je smanjila učestalost tuberkuloze u mnogim zemljama, iako su infekcije ponovno počele rasti u mnogim regijama, zajedno sa sojevima rezistentnim na antibiotike M tuberkuloza. Zbog relativno niske učestalosti u Velikoj Britaniji, BCG cjepivo se na NHS -u daje samo djeci i odraslima s povećanim rizikom od tuberkuloze (NHS, 2019a).

BCG ostaje jedno od svjetski najčešće korištenih cjepiva, a koristi se i kao imunoterapija za jačanje imunološkog sustava u liječenju raka mokraćnog mjehura (vidi dio 6). Modificirani oblici također se koriste za pojačavanje imunoloških odgovora u liječenju raznih bakterijskih, virusnih i parazitskih bolesti (Zheng i sur., 2015.), a trenutno se procjenjuje za uporabu u liječenju Covid-19 (Curtis i Sparrow, 2020.).

Ostala oslabljena cjepiva koja se koriste u rasporedu cijepljenja u Velikoj Britaniji uključuju MMR (ospice, zaušnjaci i rubeola), nazalnu gripu, šindre, cjepiva protiv vodenih kozica i rotavirusa (Vaccine Knowledge Project, 2019).

Inaktivirana cjepiva protiv cijelog patogena

Ova cjepiva uključuju cijele patogene koji su ubijeni, obično zagrijavanjem ili izlaganjem štetnim kemikalijama ili ionizirajućem zračenju, što ih čini nesposobnima zaraziti, umnožiti i uzrokovati bolest. Trenutačno cjepivo protiv dječje paralize je inaktivirano cjepivo s cijelim patogenom i u početku se daje kao komponenta cjepiva 6 u 1, koje također pruža zaštitu od difterije, hepatitisa B, Haemophilus influenzae tipa b (Hib), tetanusa i hripavca (hripavac) kašalj). Cjepivo 6 u 1 daje se u tri doze u dobi od osam, 12 i 16 tjedana (NHS, 2019b). Naknadni pojačivači potrebni su u dobi od:

  • Tri godine i četiri mjeseca, kao dio 4-u-1 (difterija, tetanus, hripavac i dječja paraliza) pojačivača predškole (NHS, 2019c)
  • 14 godina, kao dio tinejdžerskog pojačivača 3-u-1 (difterija, tetanus i dječja paraliza) (NHS, 2019.d).

Budući da se inaktivirana cjepiva s cijelim patogenom ne mogu replicirati, ona imaju tendenciju izazivati ​​znatno slabije i kratkotrajnije imunološke odgovore od živih atenuiranih cjepiva. Ponovljene doze potrebne su za stvaranje odgovarajućeg imunološkog odgovora, nakon čega slijede dopunska cijepljenja za održavanje imuniteta.

Kako bi se poboljšao imunološki odgovor na inaktivirana cjepiva, ubijeni patogen obično se suspendira u tekućini koja sadrži nadražujuće tvari, poput soli aluminija, koje djeluju kao pomoćno sredstvo. Kada se ubrizgavaju, pomoćna sredstva pokreću upalni odgovor, povećavajući dotok krvi na mjesto radi jačanja i pojačanja imunološkog odgovora.

Upala koju su pokrenuli adjuvanti može rezultirati osjetljivošću i boli na mjestu ubrizgavanja, koja se obično povuče nakon nekoliko dana (Projekt znanja o cjepivima, 2019). Budući da inaktivirana cjepiva s cjelovitim patogenima ne sadrže održive patogene, obično se mogu sigurno dati imunološki oslabljenim pacijentima (Arvas, 2014). Drugi primjeri inaktiviranih cjepiva s cijelim patogenom uključuju godišnje cjepivo protiv zimske gripe i cjepivo protiv bjesnoće (Projekt znanja o cjepivima, 2019.).

Podjedinica cjepiva

Za razliku od cjepiva s inaktiviranim cjelovitim patogenima, cjelina podjedinica ne sadrži netaknute bakterijske ili virusne čestice, već koristi fragmente materijala dobivenog iz ciljnog mikroorganizma. Odabrane podjedinice uzrokovane patogenima tipično su komponente staničnih stijenki bakterija i ovojnica virusa, jer su to prirodni antigeni koji bi pokrenuli klonsku selekciju i proizvodnju protutijela tijekom infekcije.

Danas se većina cjepiva podjedinica proizvodi tehnikama rekombinantne DNA. Dobar primjer je cjepivo protiv virusa hepatitisa B (HBV) ovdje se gen za antigen na površini HBV umeće u pivski kvasac. Ovaj genetski modificirani kvasac može se uzgajati i sintetizirat će površinski antigen HBV -a, koji se može sakupiti i pročistiti za upotrebu u cjepivu protiv HBV -a (Das et al, 2019). Cjepiva podjedinica posebno su korisna za visoko patogene mikroorganizme, jer nedostatak bilo kojeg netaknutog održivog patogena osigurava da je infekcija nemoguća, čak i kod pacijenata s teškim imunodeficijencijom.

Mnoga cjepiva koja se trenutno razvijaju protiv SARS-Cov-2 cjepiva su podjedinica koja koriste površinski šiljasti protein koji omogućuje virusu ulazak u ciljne stanice. Cjepivo razvijeno na Sveučilištu u Oxfordu s oznakom ChAdOx1 nCoV-19, koje se trenutno uvodi, uzima gen za šiljasti protein SARS-Cov-2 i ubacuje ga u nepatogeni adenovirus čimpanze. Nakon cijepljenja, genetski modificirani adenovirus će zaraziti ciljne stanice, koje zatim sintetiziraju velike količine proteina SARS-Cov-2, izazivajući proizvodnju antitijela. Ako cijepljeni pacijent dođe u kontakt sa SARS-Cov-2, njegov imunološki sustav moći će ciljati virus i spriječiti infekciju (Mahase, 2020a).

Cjepiva protiv toksoida

Simptomi povezani s mnogim bakterijskim infekcijama uzrokovani su toksinima koje proizvodi patogen. Na primjer, Corynebacterium diphtheria (odgovoran za difteriju) stvara snažan toksin koji inhibira sintezu proteina u tijelu, oštećujući dišne ​​puteve, živce i srce (Murtaza i sur., 2016.). Cjepivo protiv difterije koristi modificiranu verziju ovog otrova, koja je inaktivirana kemikalijom (obično formalinom). Modificirani toksin naziva se toksoid (molekula slična toksinu) jer je strukturno gotovo identičan izvornom toksinu difterije, izaziva stvaranje antitijela kada se koristi u cjepivu. Ako se primatelj cjepiva zarazi difterijom, ta se antitijela vežu i neutraliziraju difterijski toksin - smanjujući ili uklanjajući simptome. Iako sam patogen nije ciljan, imunološki sustav osobe na kraju može ciljati i eliminirati C difterijska bakterija sebe.

Konjugirana cjepiva

Neki antigeni na površini patogena prirodno ne izazivaju snažan imunološki odgovor kada se koriste u cjepivima. Konjugirana cjepiva mogu poboljšati imunološki odgovor na te relativno slabe antigene povezujući ih (konjugirajući) s drugim molekulama, poput bakterijskih toksoida, koji stvaraju snažnije imunološke reakcije. Cjepivo Hib dobar je primjer konjugiranog cjepiva. Hib nije povezan s virusnom gripom, to je bakterijska infekcija koja obično inficira bebe i malu djecu, uzrokujući potencijalno opasnu po život septikemiju i bakterijski meningitis. Cjepivo Hib uzima dijelove stanične stijenke bakterija i konjugira ih s toksoidima (obično tetanusnim ili difterijskim toksoidima) kako bi ih učinio snažnijim izazivačima proizvodnje antitijela (Heath i McVernon, 2002).

DNA i RNA cjepiva

S nedavnim napretkom u molekularnoj biologiji koji omogućuje brzo sekvenciranje i manipulaciju DNA, pozornost se usmjerila na korištenje ove tehnologije za projektiranje i proizvodnju nove generacije cjepiva. DNK i RNA cjepiva koriste vlastite stanice tijela za stvaranje antigenskih komponenti bakterija i virusa za poticanje imunološkog odgovora. Na primjer, DNA cjepivo može se stvoriti umetanjem sekvence virusnog proteina u mali dio DNK u obliku prstena koji se naziva plazmid, a koji se zatim ubrizgava u mišić. Mišićne stanice preuzimaju plazmid i koriste informacije kodirane u njegovim nizovima kako bi napravile virusni protein koji stimulira proizvodnju antitijela normalnom klonskom selekcijom.

Iako su DNA cjepiva već licencirana za veterinarsku uporabu, nijedna još nije licencirana za uporabu kod ljudi. Međutim, klinička ispitivanja istražuju njihovu uporabu protiv različitih ljudskih patogena, uključujući viruse ebole, marburga i zike. Rani rezultati bili su ohrabrujući, a zabilježena je proizvodnja potpornih antitijela (Liu, 2019).

Trenutna pandemija koronavirusa napredovala je u razvoju novih cjepiva: jedno od prvih cjepiva protiv SARS-Cov-2 koje je prošlo klinička ispitivanja bilo je cjepivo na bazi RNA razvijeno u SAD-u. Ovdje se koriste glasničke RNK (mRNA) sekvence koje kodiraju proteinski šiljak SARS-Cov-2 (slika 3) te su omotane lipidnom prevlakom i ubrizgane u deltoidni mišić. MRNA će tada inicirati proizvodnju proteina spike u ljudskim stanicama, stimulirajući proizvodnju antitijela protiv virusa. Prvi nalazi objavljeni u srpnju 2020. ukazuju na to da je cjepivo učinkovito u stvaranju specifičnih imunoloških odgovora na SARS-Cov-2 bez ikakvih sigurnosnih briga koje ograničavaju ispitivanje (Jackson et al, 2020). Cjepivo, sada poznato kao cjepivo Moderna, odobreno je za uporabu u SAD-u u prosincu 2020. ranije tog mjeseca, slično cjepivo protiv RNK, koje su razvili Pfizer i BioNTech, postalo je prvo cjepivo protiv SARS-Cov-2 koje je dobilo regulatorno odobrenje u Velikoj Britaniji (Mahase, 2020b).

Rizici povezani sa smanjenim unošenjem cjepiva

Pokret protiv cijepljenja star je koliko i samo moderno cijepljenje. Kad je učinkovitost Jenner -ovog cjepiva protiv velikih boginja postala očita, Zakon o cijepljenju 1840. obvezao je roditelje u Velikoj Britaniji da cijepe svoju djecu. To je dovelo do značajnog protivljenja javnosti i formiranja Lige protiv cijepljenja, koja je uspješno vodila kampanju za uklanjanje kazni i za pravo roditelja na savjestan prigovor na cijepljenje (Hussain i sur., 2018.). Iako je kontaminirano BCG cjepivo koje je dovelo do katastrofe u Lübecku uzdrmalo povjerenje javnosti u rane programe cijepljenja protiv tuberkuloze, učinkovitost uzastopnih novih cjepiva protiv raznih smrtonosnih bolesti osigurala je održavanje unosa cjepiva na visokoj razini.

Modernom pokretu protiv cijepljenja veliki je zamah dao rad objavljen u Lancet koji je povezao MMR cjepivo s razvojem autizma u male djece (Wakefield et al, 1998). Unatoč tome što je bio kritiziran u znanstvenoj zajednici, a kasnije ga je povuklo Lancet, došlo je do širokog gubitka povjerenja javnosti u cjepivo. U Velikoj Britaniji je unos MMR cjepiva pao sa 92% 1996. na 84% 2002. - au nekim dijelovima Londona na čak 61% - što je daleko ispod praga potrebnog za imunitet stada protiv ospica. Ne iznenađuje da su se slučajevi značajno povećali i 2008. ospice su 2008. godine u Velikoj Britaniji prvi put nakon 14 godina proglašene endemskim (Hussain i sur., 2018.).

MMR cijepljenje se oporavilo posljednjih godina, a trenutno je planirano unošenje cjepiva za djecu u Velikoj Britaniji i dalje visoko. Međutim, postoji velika zabrinutost da će povećana upotreba interneta i društvenih medija za promicanje poruka protiv cijepljenja dodatno potkopati povjerenje u sigurnost cjepiva i smanjiti unos (Gilroy, 2019).

Ključne točke

  • Strani materijali koji izazivaju specifičan imunološki odgovor i potiču proizvodnju antitijela kada uđu u tijelo nazivaju se antigeni
  • Većina antitijela je stvorena da prepozna i veže se za jedan specifičan antigen
  • Sva cjepiva djeluju sprečavanjem imunološkog sustava protiv potencijalnog zaraznog patogena
  • Rana cjepiva koristila su inokulaciju sličnog, ali bezopasnog patogena za razvoj imuniteta na smrtonosne patogene
  • Suvremena cjepiva koriste različite metode za poticanje imunološkog odgovora, uključujući inaktivirane ili modificirane patogene ili fragmente ciljanog patogena

Također u ovoj seriji

Arvas A (2014) Cijepljenje u bolesnika s imunosupresijom. Turski arhiv pedijatrije 49: 3, 181-185.

Curtis N, Vrabac A (2020) S obzirom na cijepljenje BCG-om radi smanjenja utjecaja COVID-19.
Lancet 395: 1545-1546.

Das S i sur (2019) Cjepivo protiv hepatitisa B i imunoglobulin: ključni pojmovi. Časopis za kliničku i translacijsku hepatologiju 7: 2, 165-171.

Esparza J i sur (2018) Izvan mitova: novi nalazi za stare paradigme u povijesti cjepiva protiv malih boginja. PLoS patogeni 14: 7, e1007082.

Fox GJ i sur (2016) Tuberkuloza u novorođenčadi: lekcije “katastrofe u Lübecku” (1929.-1933.). PLoS patologija 12: 1, e1005271.

Gilroy R. (2019) Pokret protiv cijepljenja: briga za javno zdravlje. Vježbajte sestrinstvo 30: 5, 248-249.

Heath P, McVernon J (2002) Iskustvo UK Hib cjepiva. Arhiv bolesti u djetinjstvu 86: 396-399.

Hussain A i sur (2018) Pokret protiv cijepljenja: regresija u suvremenoj medicini. Cureus 10: 7, e2919.

Jackson LA i sur (2020) Cjepivo protiv mRNA SARS-CoV-2-preliminarno izvješće. New England Journal of Medicine 383: 20, 1920-1931.

Jain D, Salunke DM (2019) Specifičnost i promiskuitet antitijela. Biokemijski časopis 476: 3, 433-447.

Liu MA (2019) Usporedba plazmidne DNA i mRNA kao tehnologije cjepiva. Cjepiva 7: 2, 37.

Luca S, Mihaescu T (2013) Povijest BCG cjepiva. Maedica 8: 1, 53-58.

Mahase E (2020a) Covid-19: Tim iz Oxforda započinje ispitivanja cjepiva u Brazilu i Južnoj Africi kako bi utvrdio učinkovitost. British Medical Journal 369: m2612.

Mahase E (2020b) Covid-19: Velika Britanija odobrava cjepivo Pfizer i BioNTech s uvođenjem koje bi trebalo početi sljedećeg tjedna. British Medical Journal 371: m4714.

Murtaza M i sur (2016) Difterija: kliničke manifestacije, dijagnoza i uloga imunizacije u prevenciji. IOSR časopis za stomatološke i medicinske znanosti 15: 10, 9790/0853-1508037176.

Ratajczak W i sur (2018) Imunološke memorijske stanice. Srednjoeuropski časopis za imunologiju 43: 2, 194-203.

Riedel S (2005) Edward Jenner i povijest malih boginja i cijepljenja. Zbornik radova (Medicinski centar Sveučilišta Baylor) 18: 1, 21-25.

Silverstein A (2002) The Clonal Selection Theory: što to zapravo jest i zašto su moderni izazovi pogrešno postavljeni. Imunologija prirode 3: 793-796.

Projekt znanja o cjepivima (2019) Raspored imunizacije u Velikoj Britaniji. Oxfordska skupina za cijepljenje.

Vidarsson G i sur (2014) Podklase i alotipovi IgG: od strukture do efektorskih funkcija. Granice u imunologiji 5: 520.

Wakefield AJ i sur (1998) Ilealno-limfoidno-nodularna hiperplazija, nespecifični kolitis i sveprisutni razvojni poremećaj u djece. Lancet 1998: 351, 637-641.

Svjetska zdravstvena organizacija (2017) Informativni list o zoonotičkoj tuberkulozi. TKO.

Zheng YQ i sur (2015) Primjene bacila Calmette-Guerin i rekombinantnog bacila Calmette-Guerin u razvoju cjepiva i imunoterapiji tumora. Stručni pregled cjepiva 14: 9, 1255-1275.


Pet klasa antitijela i njihove funkcije

Općenito, antitijela imaju dvije osnovne funkcije. Oni mogu djelovati kao receptor antigena B stanica ili se mogu lučiti, cirkulirati i vezati za patogen, često ga označavajući za identifikaciju drugim oblicima imunološkog odgovora. Od pet klasa antitijela, primijetite da samo dvije mogu djelovati kao receptori antigena za naivne B stanice: IgM i IG d (Slika 21.4.2). Zrele B stanice koje napuštaju koštanu srž izražavaju i IgM i IgD, ali oba antitijela imaju istu antigen specifičnost. Međutim, izlučuje se samo IgM i nije otkrivena druga nereceptorska funkcija za IgD.

Slika 21.4.2 Pet klasa antitijela.

IgM sastoji se od pet struktura s četiri lanca (20 ukupnih lanaca s 10 identičnih mjesta za vezanje antigena) i stoga je najveća od molekula antitijela. IgM je obično prvo protutijelo proizvedeno tijekom primarnog odgovora. Njegovih 10 mjesta za vezanje antigena i veliki oblik omogućuju mu da se dobro veže za mnoge bakterijske površine. Izvrstan je u vezivanju proteina komplementa i aktiviranju kaskade komplementa, u skladu sa svojom ulogom u promicanju kemotaksije, opsonizacije i lize stanica. Dakle, to je vrlo učinkovito antitijelo protiv bakterija u ranim fazama primarnog odgovora antitijela. Kako primarni odgovor teče, antitijelo proizvedeno u B stanici može se promijeniti u IgG, IgA ili IgE postupkom poznatim kao prebacivanje klase. Prebacivanje klasa je promjena jedne klase antitijela u drugu. Dok se klasa antitijela mijenja, specifičnost i mjesta za vezanje antigena se ne mijenjaju. Tako su protutijela još uvijek specifična za patogen koji je stimulirao početni IgM odgovor.

IgG je glavno antitijelo kasnih primarnih odgovora i glavno antitijelo sekundarnih odgovora u krvi. To je zato što se promjena klase događa tijekom primarnih odgovora. IgG je monomerno protutijelo koje čisti patogene iz krvi i može aktivirati proteine ​​komplementa (iako ne tako dobro kao IgM), iskorištavajući svoje antibakterijsko djelovanje. Nadalje, ova klasa protutijela prelazi placentu kako bi zaštitila fetus u razvoju od bolesti koja izlazi iz krvi u intersticijsku tekućinu radi borbe protiv izvanstaničnih patogena.

IgA postoji u dva oblika, monomeru s četiri lanca u krvi i strukturi od osam lanaca, ili dimeru, u izlučevinama sluznice egzokrinih žlijezda, uključujući sluz, slinu i suze. Stoga je dimerni IgA jedino antitijelo koje je napustilo unutrašnjost tijela radi zaštite tjelesnih površina. IgA je također važan za novorođenčad, jer je ovo antitijelo prisutno u majčinom mlijeku (kolostrum), koje služi za zaštitu dojenčeta od bolesti.

IgE obično je povezan s alergijama i anafilaksijom. Prisutan je u najnižoj koncentraciji u krvi, jer se njegova Fc regija snažno veže za IgE-specifični Fc receptor na površinama mastocita. IgE čini degranulaciju mastocita vrlo specifičnom, tako da ako je osoba alergična na kikiriki, doći će do specifičnog IgE kikirikija vezanog za njegove ili njezine mastocite. Kod ove osobe, konzumiranje kikirikija uzrokovat će degranulaciju mastocita, ponekad uzrokujući ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksiju, ozbiljan, sustavni alergijski odgovor koji može uzrokovati smrt.


Povezani uvjeti

Ponekad B-stanice u plazmi proizvode antitijela na antigene koji se nalaze na vlastitim stanicama ili autoantitijela, a to može biti komponenta različitih autoimunih bolesti, poput reumatoidnog artritisa, lupusa, multiple skleroze i dijabetesa tipa 1. To su slučajevi da imunološki sustav napada zdrava tkiva kako bi izazvao bolest.

B-stanice se mogu maligno transformirati u kroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju i određene vrste limfoma. Ove su bolesti u osnovi karcinom B-stanica.

Točna stanica koja postane kancerogena može biti zrelija ili nezrelija. Stanica koja uzrokuje rak može biti po obliku i funkciji bliža stvarnoj B-stanici, u usporedbi s više sličnom nezreloj krvotvornoj stanici koja bi na kraju dala odraslu B-stanicu, ako je zdrava.


Kako B memorijske stanice osiguravaju imunološko pamćenje? Diferenciraju li se u plazma ćelije? - Biologija

  • sposobnost tijela da se odupre ili ukloni potencijalno štetne strane tvari ili abnormalne stanice
  • sastoji se od sljedećih aktivnosti:
    • Obrana od napada patogena (virusi i bakterije amp)
    • Uklanjanje 'istrošenih' stanica (na primjer, starih eritrocita) i ostataka tkiva pojačala (npr. Od ozljeda ili bolesti)
    • Identifikacija i pojačavanje abnormalnih ili mutiranih stanica (primarna obrana od raka)
    • Odbacivanje 'stranih' stanica (npr. Transplantacija organa)
    • Neprimjereni odgovori:
      • Alergije - odgovor na normalno bezopasne tvari
      • Autoimune bolesti
      • Bakterije - izazivaju oštećenje tkiva i pojačavaju bolest oslobađanjem enzima ili toksina koji fizički ozlijeđuju ili funkcionalno ometaju zahvaćene stanice i organe pojačala
      • Virusi - mogu se razmnožavati samo u stanicama domaćinima i uzrokovati stanično oštećenje ili smrt:
        • iscrpljujući bitne stanične komponente
        • uzrokujući staničnu proizvodnju tvari otrovnih za stanicu
        • pretvaranje normalnih stanica u stanice raka
        • izazivajući uništavanje stanica jer zaražena stanica više nije prepoznata kao "normalna" stanica


        Urođeni imunološki odgovor funkcionira kao prva linija obrane od infekcije. Sastoji se od topivih čimbenika, poput proteina komplementa, i različitih staničnih komponenti uključujući granulocite (bazofile, eozinofile i neutrofile), mastocite, makrofage, dendritične stanice i stanice prirodne ubojice. Prilagodljivi imunološki odgovor razvija se sporije, ali se očituje povećanom antigenskom specifičnošću i pamćenjem. Sastoji se od antitijela, B stanica i CD4 + i CD8 + T limfocita. Prirodne T-stanice ubojice i gama-delta T stanice su citotoksični limfociti koji se nalaze na granici urođenog i adaptivnog imuniteta (Dranoff 2004). Dendritičke stanice su leukociti koji su dobili ime po svojim površinskim projekcijama koje nalikuju dendritima neurona. Nalaze se u većini tjelesnih tkiva, a osobito ih ima u onima koji su sučelje između vanjskog i unutarnjeg okruženja, npr. Kože i sluznice probavnog trakta. Denkritične stanice predstavljaju komplekse antigen/samo-antigen koji aktiviraju T-stanice. Gama-delta stanice prvenstveno se nalaze u crijevima, sluznici rodnice i koži. Na tim mjestima nailaze na antigene i stoga im služe kao prva linija obrane.



        Nespecifični imunološki odgovori

        2 - Interferon - skupina proteina koji se brane od virusne infekcije

        3 - Prirodne stanice ubojice - stanice slične limfocitima koje prilično nespecifično liziraju i pojačavaju stanice uništene virusom i pojačavaju stanice raka

        • mogu biti uzrokovane mikrobnim infekcijama, fizikalnim uzročnicima (npr. traumom, ultraljubičastim zračenjem, opeklinama ili ozeblinama) i nekrozom tkiva uzrokovanom neadekvatnim protokom krvi
        • Glavni učinci uključuju:
          • Crvenilo - upaljeno tkivo izgleda crveno, npr. Koža zahvaćena opeklinama uslijed širenja malih krvnih žila unutar oštećenog područja
          • Toplina - povećanje temperature opaža se u perifernim dijelovima tijela, poput kože. To je posljedica povećanog dotoka krvi u to područje kao rezultat vaskularne dilatacije i isporuke tople krvi u to područje.
          • Oticanje - posljedica edema (nakupljanje tekućine u ekstra vaskularnom prostoru)
          • Bol - djelomično nastaje zbog istezanja i iskrivljenja tkiva zbog edema, a osobito zbog gnoja pod pritiskom


          Bakterijska invazija ili oštećenje tkiva

          Arterijska vazodilatacija i pojačanje Povećana propusnost kapilara

          Pojačan protok krvi u tkivo i pojačavanje nakupljanja tekućine


          http://www.biologymad.com/Immunology/inflammation.jpg


          Imunologija u sluznici crijeva

          • obitelj sličnih proteina
          • ometaju replikaciju istih ili nepovezanih virusa u drugim stanicama domaćinima
          • Mehanizam:

          Interferon se veže s receptorima na neinvazirane stanice

          Neinvazirane stanice proizvode enzime sposobne razbiti virusnu mRNA

          Virus ulazi u prethodno neinvazirane stanice (sada s interferonom)

          Aktiviraju se enzimi koji blokiraju viruse

          Virus se ne može umnožiti u novo invadiranim stanicama


          Interferon i imunološki odgovor

          • stanice slične limfocitima
          • uništiti stanice zaražene virusom i pojačati stanice raka liziranjem njihovih membrana pri prvom izlaganju
          • način djelovanja sličan citotoksičnim T stanicama (ali potonje mogu napasti samo stanice kojima su prethodno bile izložene)
          • važna prva linija obrane od novonastalih malignih stanica i stanica zaraženih virusima, bakterijama i protozoama. Oni tvore posebnu skupinu limfocita bez imunološke memorije. Prirodne stanice ubojice čine 5 do 16 posto ukupne populacije limfocita. Njihova specifična funkcija je ubiti zaražene i kancerogene stanice.
          • aktiviraju invazivni organizmi i pojačavaju, pojačano antitijelima ("nadopunjuje" djelovanje antitijela)
          • sastoji se od 11 proteina plazme koje proizvodi jetra


          Kaskadni komplement nakon aktivacije patogenima. Kaskadu komplementa obično aktiviraju kompleksi antitijela (klasični put). Ova aktivacija dovodi do opsonizacije i fagocitoze, kao i do lize kao posljedice stvaranja membranskog napadačkog kompleksa (MAC). Ta kombinirana djelovanja komplementa dovode do uklanjanja patogenih stanica (slika izmijenjena prema Ricklin i Lambris 2007).
          • Funkcije: 1 - Složeni proteini s membranskim napadom tvore kanal u membrani invazivne stanice. Rezultirajući priljev vode uzrokuje lizu (ili pucanje) stanice koja napada.


          Dopunski sustav (detaljnije!)

          Sustav komplementa sastoji se od niza proteina koji djeluju na "nadopunjavanje" rada antitijela u uništavanju bakterija.

          • Selektivni napad usmjeren na "metu" nakon prethodnog izlaganja
          • Dvije vrste odgovora:
            • Humoralni imunitet - antitijela koja proizvode limfociti B.
            • Stanično posredovani imunitet - aktivirani T limfociti


            Limfociti potječu kao matične stanice u koštanoj srži.
            Neki migriraju u timus i pojačavaju se u T-stanice, drugi ostaju u koštanoj srži i pojačavaju se u B-stanice.
            Obje B- i amp T-stanice zatim migriraju u limfoidno tkivo.


            Organi i tkiva imunološkog sustava
            (www.niaid.nih.gov)


            B limfociti (ili B stanice) su najučinkovitiji protiv bakterija i pojačavaju njihove toksine te nekoliko virusa T limfociti (ili T stanice) prepoznati i pojačati stanice tijela koje su krenule po zlu, uključujući stanice zaražene virusom i stanice raka.


            Klonski odabir (i širenje imunološkog odgovora kralježnjaka (Slika iz Bergstroma i Antie 2006.)

            Adaptacijski imunološki odgovor kralježnjaka djeluje klonskom selekcijom. Neovisno o izloženosti antigenu ili patogenu, imunološki sustav generira repertoar imunoloških staničnih linija ili klonova (označenih 1 & ndash8 na gornjoj slici), od kojih svaki kodira receptor unaprijed određenog oblika i specifičnosti. Ljudski imunološki sustav stvara više od 10 000 000 različitih klonova. Kao prvo približavanje, oni koji reagiraju s auto-antigenima (brojevi 3, 5 i 8 na slici I) brišu se ubrzo nakon što sazriju. Kad je pojedinac zaražen patogenom, oni klonovi koji su specifični za patogen (broj 2 na gornjoj slici) će se razmnožavati, stvarajući populaciju imunoloških stanica specifičnih za patogene koja je dovoljno velika da kontrolira taj patogen. Taj je proces poznat kao klonska ekspanzija. Nakon što se patogen očisti, neke imunološke stanice specifične za patogene prežive i daju imunološku memoriju (Bergstrom i Antia 2006).

            • Antigen = strani protein (na primjer, antigeni protein s vanjske površine bakterije lajmske bolesti prikazan je desno)
            • Svaka B & amp; T stanica ima na površini receptore za vezanje s određenim antigenom.
            • B-stanice koje se vežu s antigenom kasnije će se diferencirati u stanice plazme i memorijske stanice pojačala
              • Plazma stanice - počinju stvarati antitijela (do 2.000 u sekundi)
              • Memorijske stanice - ostaju uspavane sve dok osoba ponovno ne bude izložena istom antigenu

              B -stanica koristi svoj receptor za vezanje odgovarajućeg antigena, koji nastavlja upijati i obrađivati. Zatim kombinira fragment antigena sa svojim posebnim markerom, proteinom klase II. Ovu kombinaciju antigena i markera prepoznaje i veže T stanica koja nosi odgovarajući receptor. Vezanjem se aktivira T stanica, koja zatim oslobađa limfokine- interleukine- koji transformiraju B stanicu u plazma stanicu koja luči antitijela.

              • Grupirano u 5 podklasa:
                • Površinski receptor IgM - B stanica za vezanje antigena luči se rano u imunološkom odgovoru
                • IgG - najzastupljenije protutijelo proizvedeno u velikom broju



                Izvor: NIAID

                  • IgA - nalazi se u sekretima probavnog, dišnog, mokraćnog i reproduktivnog sustava, kao i u majčinom mlijeku i u suzama
                  • IgD - nađen na površini mnogih B stanica funkcija je nepoznata (ali može igrati ulogu u aktivaciji B stanica)


                  Izvor: Check (2007).

                  IgA - duplet - koncentrira se u tjelesnim tekućinama poput suza, sline i sekreta dišnog i gastrointestinalnog trakta. Tako je u poziciji da čuva ulaze u tijelo.

                  • pružiti zaštitu:

                  2 - aglutinacija (vidi primjer s desne strane)

                  • aktiviranje sustava komplementa
                  • pojačavanje fagocitoze
                  • stimulacija stanica ubojica


                  Različiti biološki učinci protutijela (Casadevall i sur. 2004).

                  Plazma stanice naspram memorijskih stanica


                  (a) Razvoj memorijskih B stanica i plazma stanica.
                  (b)
                  Razvoj memorijskih T stanica. Nakon aktivacije, stanice se diferenciraju u efektorske T stanice i efektorske memorijske T stanice (Gray 2002).
                  • plodni proizvođači prilagođenih antitijela (IgG antitijela)
                  • imaju puno GRUBOG ENDOPLAZMIČKOG MREŽICE (RER) jer su antitijela proteini, a amp RER je potreban za stvaranje bjelančevina (zbog povezanih ribosoma) i njihovo transportiranje iz stanice
                  • stvaranje i naknadna proizvodnja traje nekoliko dana nakon izlaganja antigenu & maks. Proizvodnja antitijela može se dogoditi tjedan ili dva nakon izlaganja. To se naziva PRIMARNI ODGOVOR.
                  • ostaju uspavani, ali brzo reagiraju ako su drugi put izloženi antigenu
                  • odgovoran za SEKUNDARNI ODGOVOR, odgovor je tako brz i učinkovit da se infekcija obično spriječi.
                  • čine osnovu za dugotrajni imunitet


                  Primarni odgovor u odnosu na sekundarni odgovor:

                  • Aktivno ("prirodno") = proizvodnja antitijela kao posljedica izloženosti antigenu (imunizacija)
                  • Pasivno = izravni prijenos antitijela koja je stvorila druga osoba (ili životinja), npr. Prijenos IgG antitijela s majke na fetus preko placente ili u kolostrumu ('prvo mlijeko') ILI liječenje bjesnoće ili zmijskog otrova

                  Dojenčad se rađaju s relativno slabim imunološkim odgovorom. Imaju, međutim, prirodni "pasivni" imunitet koji su zaštićeni tijekom prvih mjeseci života pomoću antitijela koja primaju od svojih majki. Protutijelo IgG, koje putuje posteljicom, čini ih imunima na iste mikrobe na koje su imune njihove majke. Djeca koja se doje također dobivaju IgA iz majčinog mlijeka jer štiti probavni trakt. Pasivni imunitet može se prenijeti i serumom koji sadrži antitijela dobiven od pojedinaca koji su imuni na određeni zarazni agens. Imunološki serumski globulin ili "gama globulin" ponekad se daje kako bi se zaštitili putnici u zemlje u kojima je hepatitis široko rasprostranjen. Pasivni imunitet obično traje samo nekoliko tjedana.

                  "Aktivni" imunitet (jačanje imunološkog odgovora) može se pokrenuti i infekcijom i cijepljenjem. Cjepiva sadrže mikroorganizme koji su izmijenjeni pa će izazvati imunološki odgovor, ali neće moći izazvati potpunu bolest. Neka su cjepiva napravljena od mikroba koji su ubijeni. Drugi koriste mikrobe koji su malo promijenjeni pa više ne mogu izazvati infekciju. Na primjer, oni se ne mogu umnožiti. Neka su cjepiva napravljena od živog virusa koji je oslabljen ili oslabljen uzgojem tijekom mnogih ciklusa u životinjama ili staničnim kulturama.

                  • obrana od napadača koji se "skrivaju" unutar stanica (gdje antitijela i sustav komplementa pojačala ne mogu doprijeti do njih)
                  • moraju biti u izravnom kontaktu sa svojim ciljevima
                  • aktiviran stranim antigenom samo ako je prisutan na površini stanice koja također ima "samo-antigene" (osim cijelih transplantiranih stranih stanica)
                  • Tri vrste T stanica:
                    • Citotoksične (ubojite) T stanice - uništavaju stanice domaćine koje nose strani antigen (npr. Stanice domaćine napadnute virusima i stanicama raka)
                    • Pomoćne T stanice - pojačavaju razvoj B stanica u stanice koje luče antitijela i pojačavaju aktivnost citotoksičnih i T supresorskih stanica
                    • Supresivne (ili regulatorne) T stanice - potiskuju proizvodnju antitijela B stanica i pojačavaju citotoksične i pomoćne učinke aktivnosti T stanica prvenstveno su rezultat kemikalija koje se zovu CITOKINI (ili LIMFOKINI)
                    • Najčešće ciljaju stanice domaćine zaražene virusima
                    • Oslobađanje molekula PERFORIN radi uništavanja ciljnih stanica -> Molekule PERFORINA tvore kanale u membrani ciljne stanice i pojačavaju udar vode koja lizira stanicu


                    Slika je malo izmijenjena prema Iwasakiju i Medzhitovu 2010


                    Citotoksična T stanica napada stanicu raka

                    • "Aktivacija" zahtijeva MAKROFAGE-> Makrofag predstavlja strani antigen u kombinaciji sa "samoantigenom"
                    • izlučuju citokine koji "pomažu" imunološkom odgovoru:
                      • Faktor rasta B stanica - pojačava sposobnost B stanica da luče antitijela
                      • Interleukin 2 - pojačava aktivnost citotoksičnih T stanica, supresorskih T stanica, & čak i drugih pomoćnih T stanica
                      • Kemotaksini - privlače neutrofile i pojačavaju makrofage
                      • Faktor inhibiranja migracije makrofaga - inhibira migraciju plus stvara "ljute makrofage"
                      • ograničiti odgovore drugih stanica (B & amp; T stanice, pogledajte sliku ispod)
                      • učiniti imunološki odgovor samoograničavajućim
                      • sprječava pretjerani imunološki odgovor koji bi mogao biti štetan za tijelo
                      • također može spriječiti imunološki sustav da napadne vlastite stanice i tkiva osobe (= TOLERANCIJA)

                      Regulatorni T (TReg) stanice su bitne za održavanje tolerancije, sprječavanje
                      autoimune bolesti i ograničavanje kroničnih upalnih bolesti (Vignali i sur. 2008).

                        1 - smanjenje aktivnosti supresorskih T stanica

                      2 - normalni samo -antigeni modificirani lijekovima, kemikalijama iz okoliša, virusima ili mutacijama

                      3 - izloženost antigenu vrlo sličnom samoantigenu (& quotmolekularna mimikrija & quot)


                      Teške autoimune bolesti (Izvor: www.cdc.gov)


                      Izvor: ghr.nlm.nih.gov

                      • proizvodi ako antigen nije prisutan
                      • nastaje jer uobičajene crijevne bakterije imaju antigene slične A- i amp-B
                      • proizvedeno u dobi od oko 6 mjeseci

                      Pomiješate li protu-A protutijela s krvnim stanicama koje imaju antigen A ILI pomiješate protutijela B s krvnim stanicama koje imaju B antigen, rezultati će biti AGLUTINACIJA (ili nakupljanje crvenih krvnih stanica). Ova se reakcija može koristiti za unos krvi. Jednostavno uzmete dvije kapi 'nepoznate' krvi i na jednu kap krvi stavite kap otopine protutijela protiv A, a na drugu kap otopine protutijela B. Zatim pomno pogledajte ima li nakupljanja. Ako se nakupljanje krvi pojavi u kapi krvi u koju ste dodali protutijela protiv A, onda znate da je prisutan antigen A (i, naravno, ako nema nakupljanja, onda antigen A nije prisutan). Ako se nakupljanje krvi pojavi u kapi krvi u koju ste dodali protutijela B, tada znate da je prisutan B antigen (i, naravno, ako nema nakupljanja, tada antigen B nije prisutan). Pomoću ovih podataka možete odrediti krvnu grupu:

                      Kap krvi u kojoj
                      dodano je protutijelo anti-A
                      Kap krvi u kojoj
                      dodano je protutijelo protiv B
                      Krvna grupa
                      Skupljajući se Bez grudanja A
                      Bez grudanja Skupljajući se B
                      Skupljajući se Skupljajući se AB
                      Bez grudanja Bez grudanja O.

                      Krv tipa O je najčešća krvna grupa, zatim slijede tip A, tip B i, najmanje uobičajena krvna grupa, AB.


                      O+ 37%, O- 6%, A+ 34%, A- 6%,
                      B+ 10%, B- 2%, AB+ 4%, AB- 1%

                      U gornjoj tabeli krvne grupe su navedene sa + ili -. + Ili - odnosi se na prisutnost ili odsutnost Rh faktora.

                      • univerzalni donator
                      • nema antigena = nema grudanja
                      • univerzalni primatelj
                      • nema antitijela = nema nakupljanja
                      • naslijeđen neovisno o ABO sustavu
                      • Rh pozitivan = antigen prisutan na eritrocitima (& amp nema antitijela)
                      • Rh negativno = neće doći do stvaranja antigena i antitijela pojačala AKO dođe do izloženosti
                      • hemoliza eritrocita fetusa koja može uzrokovati anemiju ili još gore
                      • može se pojaviti kada Rh negativna majka i amp Rh pozitivan otac imaju Rh pozitivan fetus
                      • liječenje Rh bolesti sadrži antitijela specifična za Rh pozitivan antigen (dobar primjer pasivnog imuniteta)
                      • ubrizgan u roku od 72 sata nakon rođenja Rh pozitivne bebe

                      Iwasaki, A. i R. Medzhitov. 2010. Regulacija adaptivnog imuniteta urođenim imunološkim sustavom. Znanost 327: 291-295.


                      Pismo odluke

                      U interesu transparentnosti, eLife uključuje uredničko pismo i popratne autorove odgovore. Prikazana je lagano uređena verzija pisma poslana autorima nakon recenziranja, koja ukazuje na najveću zabrinutost, manji komentari obično nisu uključeni.

                      Hvala vam što ste poslali svoj članak "Količina CD40 signalizacije određuje diferencijaciju B stanica u funkcionalno različite podskupove memorijskih ćelija" na razmatranje od eŽivot. Vaš su članak pregledala tri recenzenta, a ocjenjivanje su nadgledali recenzent urednik i Tadatsugu Taniguchi kao viši urednik. Recenzenti su odlučili ostati anonimni.

                      Recenzenti su međusobno razgovarali o recenzijama, a urednik recenzije sastavio je ovu odluku kako bi vam pomogao u pripremi revidiranog podneska.

                      Kao što možete vidjeti iz njihovih izvještaja, sva tri recenzenta su smatrala da je rukopis zanimljiv i vrijedan pozivanja na ponovno slanje. Štoviše, pokrenuli su nekoliko točaka koje će, ako se riješe, zasigurno povećati opći utjecaj. Osobito je postojala opća zabrinutost među recenzentima oko stroge definicije memorijskih B stanica kao B središnje memorije (BCM) i B efektorska memorija (BEM) Stanice. Konsenzus je bio da je potrebno uložiti napore za bolju karakterizaciju ove populacije, ne samo u smislu markera (kao što su površinski markeri ili Bcl6 i Blimp), već i u smislu njihovog vremena generiranja u podjeli B stanica ili nakon prijenosa. Također će biti korisno, ako su autori nadohvat ruke, potvrditi njihova zapažanja u infektivnom modelu, a ne samo s modelnim antigenima. Paralelno, tekst je također potrebno ublažiti u nekoliko dijelova. Općenito je stajalište da podaci, kako sada stoje, ne zahtijevaju strogu definiciju BCM i BEM definicija kao u T stanicama. U skladu s tim, rukopis će također imati koristi od snažne rasprave o tome kako in vitro sustav ne rekapitulira u potpunosti rezultate uočene in vivo. Posljednja važna stvar koju su recenzenti istaknuli je kako razine stimulacije CD40 mogu utjecati na ishod BCM i BEM. To se mora rješavati i opsežno raspravljati. Kako stoji rukopis, stavovi autora o ovoj točki i čini se da je uloga CD40 u diferencijaciji B stanica u suprotnosti s nekim od trenutne literature, pa o tome treba temeljito razgovarati.

                      Dolje pronađite potpune komentare recenzenata kako biste stekli uvid u njihova različita gledišta, kao i eksperimentalni rad koji biste mogli dodati kako biste odgovorili na njihove zabrinutosti.

                      U ovom rukopisu Koike i sur. istražiti signale uključene u diferencijaciju različitih populacija memorijskih B stanica nakon imunizacije: populaciju visoku CD80 koja se može brzo diferencirati u plazma stanice i populaciju nisku CD80 koja može ponovno ući u zametne centre nakon ponovnog izazivanja. Izvođenjem in vivo pokusa i iskorištavanjem ex vivo sustava zametnih centara, autori su otkrili da razvoj različitih populacija memorijskih B stanica nije ovisan o BCR izotipovima, već je povezan s afinitetom njihovog BCR -a i jačinom primljenog CD40 signala iz T stanica. Autori su otkrili da memorijske B stanice s visokim afinitetom prema antigenu (visoke CD80), primaju jake CD40 signale i preferencijalno se diferenciraju u efektorske plazma stanice, dok memorijske B stanice s niskim afinitetom primaju manje CD40 signala i uglavnom se diferenciraju u zametna središta . Osim toga, autori dodaju neke mehaničke naznake kako bi CD40 mogao regulirati odluku o sudbini B stanica putem NF-κB. Neke od rezultata prisutnih u ovoj studiji već je pokazala skupina Marka Shlomchika (Zuccarino-Catania i sur., 2014.). Međutim, ovaj rukopis istražuje signale potrebne za stvaranje različitih populacija memorijskih B stanica. Općenito, eksperimenti su dobro izvedeni, slijede logiku i dovoljno doprinose našem znanju o biologiji memorijskih B stanica. Mislim da bi to moglo biti od interesa za njegovo objavljivanje u eŽivot nakon nekoliko izmjena i dodatnih pokusa.

                      - Moja glavna briga oslanja se na činjenicu da autori pokušavaju definirati ove dvije populacije memorijskih B stanica kao B središnju memoriju (BCM) i B efektorska memorija (BEM) stanice, čineći paralelu s konvencijom memorijskih T stanica. Međutim, u T stanicama ove su dvije populacije jasno definirane specifičnim površinskim markerima (na primjer, CD44 i CD62L u miševa), a također se i transkripcijski razlikuju. Nisam uvjeren da smo prisutni u dvije funkcionalno različite populacije memorijskih B stanica. Na primjer, iako autori navode da je BCM su CD80 - i BEM su CD80 +, slika 1A jasno pokazuje da memorijske B stanice prikazuju gradijent ekspresije CD80 umjesto da su odvojene u dvije različite populacije. Zapravo, autori proizvoljno postavljaju vrata i odlučuju koja će se zvati CD80 - a koja CD80 +. Ako autori žele stvoriti ovu novu nomenklaturu za podskupine memorijskih B stanica, trebali bi napraviti bolju karakterizaciju ove 2 populacije, bilo protočnom citometrijom ili transkripcijom. Autori mogu kombinirati CD80 s drugim mrljama, poput CD62L ili PDL2, na istoj plohi FACS kako bi bolje razdvojili/definirali ove dvije populacije.

                      -Autori pokazuju da ometanje signalizacije CD40 utječe na ravnotežu između memorijskih B stanica visoke CD80 i niske CD80 (slika 2). Prenose li se te promjene u različite efektorske programe B stanica (plazma vs zametni centar) nakon ponovnog izazivanja?

                      - Svi pokusi provode se s proteinskim antigenima, što postavlja pitanje bi li se te "dvije populacije" pojavile u pravom modelu infekcije.Da je to slučaj, bi li imali i jasnu CD40 signalizaciju?

                      Rad Koikea i sur. započinje ponovnim radom Shlomchika u opisivanju podskupova memorijskih B stanica pomoću CD80 i PDL2. Dodaju da su CD80 hi memorijske B stanice predisponirane na restimulaciju in vitro s CD40L fibroblastima za proizvodnju stanica koje izlučuju antitijela (ASC) dok CD80 lo Bmem su predisponirane za stvaranje stanica germinalnog centra (GC). Pokazuju da su GC i TFH su potrebne za nagib prema CD80 + Bmem te da postoji odnos između količine stimulacije CD40L i proporcionalne zastupljenosti Bmem podskupove. Smanjene količine CD40L povezane su sa smanjenim CD80 + Bmem. Zanimljivo je da kad se pogledaju različite vremenske točke kada je to procijenjeno, 10 dana i 6 tjedana, učinak smanjenog CD40L postaje sve manji što je duže van imunizacije. Ovaj dio rada ističe CD80 kao marker memorijskih podskupova, uvodi potencijalno zbunjujuću (ali zavodljivu) nomenklaturu središnjih i efektorskih memorijskih B stanica i promiče ideju o količini izloženosti CD40L kao utjecaju na reprezentaciju podskupa memorije.

                      Drugi dio je detaljna analiza memorijskih B stanica koje se stvaraju u miševa nakon prijenosa B stanica aktiviranih in vitro sa CD40L, IL4, BAFF i fibroblastima, sustavom koji se naziva in vitro GC B stanice (iGC). Ovaj proces je opisala ova skupina i uključuje prijenos 20x10^6 aktiviranih B stanica u ozračenog primatelja i čeka se dva tjedna u ovom slučaju kada se oporavi približno 10^6 memorijskih B stanica. Autori daju zanimljivo zapažanje da su ti Bmem može se podijeliti prema Shlomchikovom sustavu i da postoji veza između udjela CD80 hi i in vitro izloženosti visokim količinama CD40L. Također pokazuju da su ti Bmem populacije pokazuju predispozicije za diferencijaciju koje oponašaju podskupine generirane in vivo (CD80 + prema ASC i dalje od GC CD80 - prema GC i dalje od ASC), iako in vivo test ove pristranosti diferencijacije (slika 3I -K) nije uspio otkriti ASC iz bilo kojeg podskupa.

                      Rad se zatim bavi idejom da će količina CD40L koju B stanica 'vidi' u GC -u odrediti njezin podskup memorije pokazujući, pomalo čudno, da B stanice prethodnice visokog afiniteta proizvode proporcionalno više CD80 + memorijskih B stanica 7. dana od niske B stanice prethodnice afiniteta tijekom natjecanja i da će među memorijskim B stanicama 10. dana stanice s visokim afinitetom vjerojatnije biti u podskupu CD80 +. To je donekle komplicirano činjenicom da su drugi koji koriste ovaj sustav (Nussenzweig) pokazali da su u konkurenciji ćelije niskog afiniteta isključene iz GC -a, pa se čovjek pita je li to ono što se ovdje mjeri (slika 4E). Čak i tako, ti se podaci manje -više slažu sa Shlomchikom u smislu mutacijskog opterećenja i stoga mogućih poboljšanja afiniteta. Ovaj dio rada također pokazuje da postoji veza između količine povećane regulacije CD80 na naivnim B stanicama nakon njihove izloženosti aktiviranim CD4 T stanicama, koja ovisi o količini peptida koju B stanice prikazuju, pružajući vezu između stupnja T stanica pomoć i izraz CD80. Glavno upozorenje ovog zaključka je da se radi o in vitro proliferirajućim B stanicama, a ne o podskupu memorijskih B stanica.

                      Konačno, autori traže mehanizam i stvari postaju pomalo mutne sve dok ostane zabuna između in vitro aktiviranih i proliferirajućih B stanica i podskupina memorije. Zaključci da je NFkB uključen i da su njegovi učinci posredovani putem IRF4 i BATF sami po sebi su vrlo problematični i također predstavljaju moj glavni problem sa samim radom. Ove biokemijske studije, koje također zanemaruju opsežan rad na posljedicama signalizacije CD40 na GC B stanice, odnose se na aktivno razmnožavajuće B stanice. Moramo se ozbiljno zapitati kakav je odnos između ciklusa B stanica u optimalnim i nepromjenjivim uvjetima in vitro, prema onom u GC gdje su uvjeti i uvjeti pod stalnim fluksom. Doista, autori sasvim jasno pokazuju da su GC B stanice zapravo CD80 negativne, dok su sve njihove stanice CD80 +. Stoga bi se činilo da je in vivo, Bmem nastanak je povezan s stjecanjem CD80 dok je u in vitro sustavu prijenosa Bmem nastanak je zadržavanje CD80. Čak je i u ovom kontekstu teško razumjeti kako je NFkB toliko presudan da nokdaun Rele ima tako skroman učinak (slika 5F), iako stupanj rušenja nije prikazan. Konačna brojka koja pokazuje povećanu ekspresiju CD80 na označenim memorijskim prekursorima, zajedno s povećanim IRF4 i BATF, pomalo je neuvjerljiva jer nije jasno je li ta količina CD80 osnovica za memorijske B stanice, a kamoli ako su blago povećane količine IRF4 i BATF su biološki relevantni.

                      Najviše me brine to što ova studija predstavlja dva potencijalno neovisna i nepovezana opažanja koja su spojena slučajnošću ekspresije CD80. Odnosno, zašto bih trebao misliti da procesi koji se javljaju u kulturama in vitro odražavaju procese u GC koji izazivaju pamćenje? In vitro su B stanice izložene stalnim i neograničenim količinama podražaja, dok u GC-u kruže između izloženosti nepoznatoj količini CD40L, citokina i kontakta stanica-stanica. Jednako tako, IL21 je ključna komponenta normalne GC funkcije i definirajuća karakteristika TFH, ipak je izostavljen iz ovih kultura. Ranije je ova skupina izvijestila da je Bmem proizveden in vivo prijenosom pokazao je različit potencijal diferencijacije na temelju prisutnosti IL21 u prvoj kulturi. To prilično zbunjuje CD40L kao glavni faktor. Slično, koji je trenutak povećanja CD80 u kulturama? Je li to neposredno i nevažno za vrijeme ili je to vremenski događaj? Koliki je opseg proliferacije u različitim kulturama? Je li ovaj fenomen povezan s opsegom podjele i bi li se prijenosom postigli različiti rezultati? Posljednje, zašto se svi miševi pregledavaju u tako ranim vremenskim razdobljima? Kakvo je sjećanje prisutno u sedmom ili desetom danu i ne mijenja li se to dramatično tijekom sljedećih tjedana? Kao što je prikazano u ovim izvješćima Slika 2?

                      U ovom rukopisu Koike i kolege istražuju ulogu interakcije CD40-CD40L za razvoj funkcionalnih podskupina različitih memorijskih B stanica (MBC), tj. MBC-a koji su nakon ponovne aktivacije uglavnom skloni diferencijaciji u plazma stanice (CD80 +) i one (CD80 -) uglavnom skloni ponovnom ulasku u reakciju zametnog centra (GC). U svjetlu ovih funkcionalnih svojstava, paralelno s izrazima koji se koriste za T stanice, autori te podskupove nazivaju efektorskom memorijom B (BEM) i središnju memoriju B (BCM). Značajno je da je produktivna GC reakcija uvelike potrebna za nastanak takozvanog BEM, dok je GC u velikoj mjeri nepotreban za nastanak BCM. Općenito, studija pokazuje da je CD40 potreban za stvaranje podskupina stanica MBC koje karakteriziraju CD80 + ili CD80 -. Autori također pokazuju da je BEM formacija zahtijeva povećanu signalizaciju CD40 u usporedbi s BCM a to je u korelaciji s njihovim stvaranjem GC-a i pre-GC-a. Afinitet prema BCR -u doprinosi sposobnosti stanica da predstave antigen i stoga dobivaju povećanu pomoć putem CD40, kao što su drugi ranije pokazali. Rad također pokazuje da je jednom BEM i BCM Njihova funkcionalna svojstva su sama po sebi u velikoj mjeri neovisna o jačini signala BCR receptora, što upućuje na drugačiji transkriptomski ili epigenetski profil. MBC -i koji pokazuju IgG1 pozitivnost također se mogu formirati u odsutnosti GC reakcije, a autori ne izvode pokuse u kojima se utvrđuje somatska mutacija. Ostaje li pokazati hoće li se u kontekstu GC -a izbor B stanice razlikovati u BEM ili BCM postoji i ako taj izbor ovisi o jačini signala CD40. Postoje dodatni konceptualni i tehnički aspekti rada koje treba riješiti.

                      1) Slika 1B (Slika 1 - dodatak slici 1) - Strategiju protočne citometrije na slici 1 - dopunu slike 1B koja se odnosi na rezultate sažete na slici 1B potrebno je ponovno pregledati. Koje je opravdanje za uključivanje GL7 u rešetke plazma stanica? Također, ekspresija GL7 unutar podskupa CD138 prikazuje širok raspon intenziteta, a rešetke u ovom slučaju uključuju GL7 niske i vjerojatno također GL7 negativne stanice. Kako bi se prikazali rezultati na slici 1B da je strategija otvaranja konzervativnija? Bojenje za Bcl6, kao GC marker, i za Blimp1, kao marker plazma stanica, razjasnilo bi ovo pitanje.

                      2) Slika 2B-Prijenos B1-8 B stanica u CD40lg-/-daje vrlo malo stanica s MBC fenotipom koji pokazuje da je angažiranje CD40 uvelike potrebno za stvaranje MBC općenito. Koliko ili koliko malo rijetkih formiranih MBC stanica u CD40lg -/ - eksprimira CD80?

                      3) Slika 2C, D - Kakav je utjecaj na učestalost i broj stanica GC B stanica i kako to zbunjuje prezentirane rezultate i tumačenje? Što tumače autori za oporavak broja stanica oba BEM i BCM za 6 tjedana?

                      4) Slika 3-Kako različite razine ekspresije CD40L (40LB-lo, srednja, visoka) u sustavu kulture od 40LB utječu na stvaranje iGB stanica in vitro? Koji je fenotip, osim CD80 ekspresije, stanica koje se prenose u miševe? Kao što je ranije spomenuto, studija bi povećala vjerodostojnost i tumačenja bi se mogla učiniti s većim pouzdanjem da se tijekom cijele studije koriste Bcl6, kao GC marker, i za Blimp1, kao marker plazma stanica.

                      5) Slika 5E - Također u ovom pokusu važno je opisati fenotip prenesenih stanica. Nakon prijenosa kakav je utjecaj rušenja RelA na BCM, GC reakcija, stvaranje plazma stanica?

                      6) Slika 6. Kakav bi bio ishod u formiranju bilo kojeg BEM i BCM nakon prijenosa iGC-lo stanica koje konstitutivno ili uvjetno izražavaju BATF, IRF4 ili oboje?

                      7) Autori u četvrtom stavku rasprave predlažu da je razlog zašto je tzvCM stanice se jedva stvaraju tijekom GC reakcije jer je a) te stanice ne uspijevaju inducirati visoku razinu CD40L u srodnim T stanicama i stoga bi umrle apoptozom. b) Autori također pišu da se apoptoza može izbjeći ekspresijom c-Myc nizvodno od CD40 signalizacije. Iako je prva točka (a) vjerojatno točna s obzirom na svojstva preživljavanja CD40 signalizacije, sugestija da c-Myc smanjuje apoptozu nizvodno od CD40 (b) eksperimentalno je neutemeljena pretpostavka. Trenutni podaci ukazuju na to da c-Myc pozitivnost u GC reakciji predstavlja pozitivnu selekciju nizvodno od BCR i CD40 signalizacije i to je najvjerojatnije razlog zašto te stanice pokazuju smanjenu apoptozu u usporedbi s c-Myc negativnim LZ B stanicama.

                      8) Autori se jako trude diskreditirati temeljnu ulogu CD40 u diferencijaciji plazma stanica, sugerirajući da signalizacija CD40 samo pojačava učinak citokina iz određenog TFH stanice, vjerojatno one ekspresije IL21. Jasno je da se radi o grubom pogrešnom tumačenju, prethodni su radovi pokazali da je ablacija RelA kritična za stvaranje plazma stanica izvedenih iz GC -a. Rekavši to, signalizacija CD40 možda neće biti dovoljna sama po sebi jer su sami autori napisali da je IL21 također potreban za nastanak stvaranja plazma stanica. Nije kontradiktorno da je CD40 uključen i u stvaranje MBC -a i u formiranje plazma stanica s obzirom na to da će sudbinu stanice vjerojatno u konačnici odrediti kombinacija i integracija signalnih putova.

                      9) Autori predlažu da bi modulacija signalizacije CD40 mogla olakšati stvaranje BCM u cijepljenju možda korisno protiv evoluiranih virusa s mutacijama epitopa. Međutim, autori negiraju ovaj prijedlog na slici 2: ako je CD40 signalizacija oslabljena (slika 2C), stvaranje oba BEM ili BCM je oslabljen (broj ćelija) ako je pojačana signalizacija CD40 (slika 2E) nema utjecaja na proizvodnju BCM (brojevi ćelija), ali dolazi do povećanja u proizvodnji BEM (brojevi ćelija). Avenija s obzirom na iskrivljavanje BEM GC sudbina BCM jedno bi moglo biti moguće, međutim, kako je gore spomenuto, autori ne izvode eksperimente koji se bave pitanjem je li u kontekstu GC -a odabir sudbine B stanica BEM ili BCM postoji i ako taj izbor ovisi o jačini signala CD40.


                      Razvoj i diferencijacija B-stanica

                      Harry W. Schroeder Jr.,. Claudia Berek, u Klinička imunologija (četvrto izdanje), 2013

                      Plazma ćelija

                      Imunološko pamćenje B limfocita ovisi o T pomoćnim limfocitima. Dok primarni odgovori B-stanica započinju izlučenim IgM antitijelima niskog afiniteta nakon faze kašnjenja od 1-2 dana i tek postupno razvijaju antitijela visokog afiniteta drugih klasa, sekundarni odgovori počinju brže i s antitijelima visokog afiniteta IgM-a i drugih klasa. Ovu zaštitnu humoralnu memoriju osiguravaju dugovječne plazma stanice. 35 Ove se stanice stvaraju u sekundarnim limfoidnim organima, a zatim migriraju u koštanu srž ili na mjesto zahvaćeno upalom. U koštanoj srži plazma stanice preživljavaju u visoko specijaliziranim nišama koje pružaju temeljne retikularne stromalne stanice. 36 Ovdje mogu dugo živjeti bez daljnje aktivacije i proliferacije, ali njihovo održavanje ovisi o faktorima preživljavanja kao što su APRIL i IL-6. Pokazalo se da su eozinofili glavni davatelji ovih citokina, a kada se iscrpe, plazma stanice brzo ulaze u apoptozu. 37

                      Kontinuiranim lučenjem antitijela, dugovječne plazma stanice pojedincu pružaju dugotrajnu humoralnu zaštitu. Ako se izvorni antigen ponavlja u većim koncentracijama, slobodni antigen može aktivirati memorijske B stanice i ponovno inducirati diferencijaciju u antitijela visokog afiniteta koje luče efektorske plazma stanice (slika 7.6).


                      Rasprava

                      U ovoj smo studiji namjeravali povezati različite podskupine memorijskih B-stanica s različitim tipovima humoralnih odgovora koji su dokumentirani u literaturi. Definirali smo 6 podskupina memorijskih B-stanica s fenotipskim i molekularnim znakovima susreta antigena. Detaljna usporedna analiza njihovih Ig gena, usporedba s podskupinama B-stanica dobivenih iz tkiva i analiza podskupova B-stanica iz memorije u pacijenata s nedostatkom CD40L omogućili su nam razlikovanje 3 jedinstvena puta sazrijevanja: GC-neovisni lokalni i sustavni odgovori i GC- ovisni odgovori. Nadalje, opisali smo primarnu i uzastopnu fazu odgovora GC -a.

                      Podgrupe CD27 + IgA + i CD27 + IgG + općenito se smatraju istinskom memorijom B-stanica. 25 Dok je ova kvalifikacija donekle kontroverzna za podskupove CD27 + IgM + i podskupove s promjenom klase CD27, naši rezultati snažno podupiru da su to istinske memorijske B stanice temeljene na (1) visokoj ekspresiji aktivacijskih i kostimulacijskih molekula (2) odabiru protiv inherentno autoreaktivne karakteristike VH domene (3) opsežna povijest replikacije u usporedbi s naivnim B stanicama i (4) SHM profili Ig teških i lakih varijabilnih gena s visokim omjerima R/S u IGH-CDR. Unatoč tim zajedničkim značajkama memorije B-stanica, pronašli smo jasne kvantitativne razlike u procesima proliferacije, SHM-a i CSR-a među tim podskupinama. Zaključujemo da te razlike odražavaju različito podrijetlo i putove sazrijevanja prije nego što postanu memorijske B stanice. Slijedom toga, ove razlike opravdavaju podjelu memorijskog odjeljka B-stanica na podskupove.

                      Od 6 podskupina memorijskih B-stanica, CD27 + IgG + i CD27 + IgA + B stanice imale su najveći stupanj proliferacije i SHM. Zanimljivo je da su te razine bile veće od onih GC B stanica iz krajnika u djetinjstvu. Prethodno smo promatrali povećanu proliferaciju i SHM u CD27 + IgD - stanicama odraslih u usporedbi s djecom i zaključili da je kod odraslih barem dio ovih stanica doživio dodatne imunološke odgovore na sekundarni ili tercijarni antigen. 18 Naši trenutni rezultati pokazali su sličnu dodatnu proliferaciju i SHM za CD27 + IgA + i CD27 + IgG + B stanice. Nadalje, povećana proliferacija popraćena je povećanom uporabom distalno lociranih IGHG2 i IGHG4 geni sa znakovima neizravne CSR. Stoga ovi rezultati podupiru koncept da je barem dio podskupina CD27 + IgA + i CD27 + IgG + B stanica u zdravih odraslih osoba prošao više imunoloških odgovora.

                      Zanimljivo je da je IGHV učestalost mutacije gena bila je očito veća u CD27 + IgA + u usporedbi s CD27 + IgG + B stanicama. Budući da je ciljanje mutacija bilo slično, aktivnosti AID -a i UNG -a nisu djelovale. Radije, CD27 + IgA + B stanice mogle su doživjeti produžene aktivnosti AID -a i UNG -a. Budući da se promjena klase IgA uglavnom događa u limfoidnim tkivima povezanim sa sluznicom, ta razlika može odražavati mjesto imunološkog odgovora. Ipak, unatoč tim većim opterećenjima mutacija, nismo pronašli razlike u uzorcima zamjenskih mutacija u IGHV geni ili učestalost mutiranih IGK alele, sugerirajući slične mehanizme selekcije i za CD27 + IgA + i za CD27 + IgG + B stanice.

                      Zaključujemo da su samo IgM i CD27-IgG + B stanice izvedene iz primarnih GC odgovora. To se temeljilo na njihovoj vrlo sličnoj povijesti replikacije i IGHV opterećenja genske mutacije u usporedbi s GC B stanicama iz tonzila u djetinjstvu, a dodatno je podržano dominantnom upotrebom (> 90%) IGHM-proksimalno IGHG1 i IGHG3 geni u CD27 - IgG + B stanicama. Za razliku od IGHV opterećenja genske mutacije, učestalosti mutiranih IGKV aleli su povećani u obje podskupine u usporedbi s GC B stanicama. Ranije smo otkrili ovu povećanu učestalost u tonzilarnim CD27 + IgD - memorijskim B stanicama. 18 Budući da se to dogodilo u nedostatku dodatne proliferacije, vjerojatno odražava pozitivnu selekciju za mutiranu žarišnu točku u memorijskim B stanicama, a ne dodatne mutacije.

                      IgM odgovori započinju u ranoj fazi primarne infekcije. Dogan i sur. 43 opisali su da su nakon primarne imunizacije miševa formirane IgM + memorijske B stanice koje bi se pri sekundarnom izazovu klase mogle prebaciti prema stanicama IgG1 +. Nadalje, klonski povezane IgM + i IgG + B stanice nađene su u ljudskim GC -ima i perifernoj krvi. 19,44 Dakle, u usporedbi s memorijskim B stanicama CD27 + IgA + i CD27 + IgG +, CD27 + IgM + memorijske B stanice rani su emigranti GC -a koji nisu prošli promjenu klase. 45 Ipak, dva su pitanja posljednjih godina omela pravilna istraživanja o IgM + memorijskim B stanicama. Prvo, podskupine CD27 + IgM + IgD - i CD27 + IgM + IgD + nisu uvijek odvojene, unatoč dokazima da samo podskup CD27 + IgM + IgD + sadrži stanice koje su generirane neovisno od GC -a (slika 5B). 17,21 Drugo, često populacija CD27 + IgD nije dodatno podijeljena. Kao posljedica toga, ovo je mješovita populacija Ig stanica s promjenom klase i IgM + memorije B stanica. Naši rezultati pokazuju da to nema većih implikacija, jer se čini da svi ti podskupovi ovise o GC -u.Međutim, valja napomenuti da podskupine CD27 + IgD sadrže značajan dio IgM + memorijskih B stanica, osobito u male djece, stoga ih treba izbjegavati rješavati kao "memoriju s klasom Ig".

                      Nisko opterećenje SHM-om u CD27-IgG + B stanicama u usporedbi s CD27 + IgG + B stanicama dovelo je do nagađanja o podrijetlu ovih stanica: iz odgovora neovisnih o T stanicama ili prvog vala iz reakcije GC. 22,23 Utvrdili smo da povijest replikacije i razina SHM CD27 - IgG + B stanica jako nalikuju GC B stanicama. Nadalje, CD27-IgG + B stanice teško su se mogle otkriti u pacijenata sa nedostatkom CD40L i dominantno koriste podrazrede IgM3 i IgG1 proksimalnog tipa IgM. Stoga zaključujemo da su, slično CD27 + IgM + stanicama, CD27-IgG + stanice izvedene iz primarnih odgovora ovisnih o GC.

                      Nekoliko je studija pokazalo ekspanziju i memorijskih B stanica CD27 + IgM + IgD - i CD27 - IgG + u autoimunih bolesti. 17,22,23 Zanimljivo je da CD27-IgG + B stanice dominantno koriste IgG1 i IgG3, koji su snažni aktivatori komplementnog sustava i induktori citotoksičnosti ovisne o stanicama. 46 Stoga, naša zapažanja o različitoj uporabi podrazreda IgG u CD27 + IgG + u odnosu na stanice CD27 - IgG + B ukazuju na potencijalnu ulogu stanica CD27 - IgG + u autoimunosti. Ipak, dodatne studije trebaju riješiti imaju li mnoge CD27 - IgG + B stanice autoreaktivni BCR ili drugi mehanizmi rezultiraju deregulacijom CD27 - IgG + B stanica u bolesnika s autoimunom bolešću.

                      Za razliku od ostalih podskupina memorijskih B-stanica, prirodne efektorske i CD27-IgA + B stanice pokazale su ograničenu proliferaciju u usporedbi s GC B stanicama i bile su prisutne u pacijenata s nedostatkom CD40L. Stoga smo zaključili da se te stanice mogu generirati neovisno o pomoći T-stanica. Raspravlja se o tome da li su CD27 + IgM + IgD + prirodne efektorske B stanice u zdravih odraslih osoba nastale odgovorima zametnog centra ili neovisno o pomoći T-stanica u rubnoj zoni slezene. 17,19-21 Opisujemo smanjenu povijest replikacije i razinu SHM u prirodnim efektorskim B stanicama u usporedbi s memorijskim B stanicama samo s IgM. Budući da memorijske B stanice samo s IgM-om na molekularnoj razini jako podsjećaju na stanice B zametnog centra, zaključujemo da se u zdravih odraslih osoba dio prirodnih efektorskih B stanica može generirati izvan GC-a. Dakle, prirodni podskup podskupina B-stanica u zdravih osoba vjerojatno je mješovita populacija memorijskih B stanica izvedenih iz GC-a i marginalne zone slezene. Zanimljivo je da je nedavno istraživanje opisalo prisutnost stanica CD27 + CD43 + CD20 + B1 u krvi iz pupkovine i u perifernoj krvi odraslih. 47 Moguće je da su karakteristike neovisne o T stanicama pripisane CD27 + IgM + IgD + prirodnim efektorskim B stanicama specifične za frakciju CD43 +. To bi trebalo dodatno istražiti.

                      Podskupina B-stanica memorije CD27-IgA + bila je najmanja populacija koju smo proučavali i, prema našim saznanjima, prvi put smo pokazali da se te stanice mogu izvesti neovisno o pomoći T-stanica. TI IgA odgovori primijećeni su i kod ljudi i kod miša, sistemski u rubnoj zoni slezene i lokalno u gastrointestinalnom sustavu. 40,48,49 Potencijalni medijatori CD40-nezavisnog IgA CSR-a su BAFF i APRIL. 39 Budući da su krvne CD27-IgA + B stanice i crijevna lamina propria B stanice koje proizvode IgA bile vrlo slične u svojoj ograničenoj povijesti replikacije i dominantnim izotipovima lakog lanca IgA2 i Igλ, zaključujemo da su te stanice nastale u sličnim odgovorima. Iako je anatomsko mjesto TI CSR prema IgA u ljudskim crijevima i dalje kontroverzno, 40,50 na temelju naših nalaza, možemo ustvrditi da CD27 - IgA + memorijske B stanice nalikuju IgA + stanicama iz crijevne lamine propria i izgleda da su krvni pandan ove populacije koja proizvodi IgA. Iako je analiza memorijskog odjeljka B-stanica pokazala da se CD27-IgA + B stanice doimaju potpuno TI, ne možemo isključiti da se u fiziološkim uvjetima manji dio CD27-IgA + B stanica stvara u primarnom imunološkom odgovoru analognom CD27- IgG + B stanice.

                      Odjeljak B-stanica ljudske memorije složeniji je nego što se prvotno mislilo i zapravo se sastoji od različitih podskupova koji potječu od funkcionalno različitih odgovora. Zanimljivo je da je diferencijalna ekspresija CD27 bila ključ za identifikaciju različitih podskupova. Funkcija CD27 na B stanicama ostaje nejasna. CD27-CD70 interakcije mogu potaknuti diferencijaciju plazma stanica i dati negativne povratne signale. Dakle, CD27 + i CD27 - memorijske B stanice mogu funkcionirati drugačije. Ipak, slična povećana regulacija mnogih drugih kostimulacijskih molekula na tim stanicama mogla bi nadoknaditi nedostatak CD27. Alternativno, diferencijalni CD27 izraz može odražavati različite vrste odgovora u kojima su stanice generirane i stoga predstavlja koristan marker za razlikovanje ovih podskupova.

                      Čini se da različite razine odgovora memorijskih B-stanica odražavaju filogenetsku evoluciju imunološkog sustava iz lokalnih TI odgovora, putem sustavnih TI odgovora na najnaprednije odgovore ovisne o T stanicama u GC-u. Ova različita podrijetla ukazuju na jedinstvene fiziološke funkcije u zaštiti od patogena.

                      U ovoj smo studiji secirali odjeljak B-stanica ljudske memorije na 6 različitih podskupova. Molekularna analiza ovih memorijskih B stanica u zdravim kontrolama i usporedba s memorijskim B stanicama pacijenata sa nedostatkom CD40L i B stanica debelog crijeva omogućila nam je da razgraničimo njihovo podrijetlo iz 3 različita puta sazrijevanja: lokalni i sistemski odgovor TI i primarni ili sekundarni odgovor GC . Budući da su ove podskupine B-stanica prisutne u krvi, naša studija pruža nove mogućnosti za analizu ovih procesa u pacijenata s (auto) upalnim stanjima, imunodeficijencijama B-stanica i nodalnim i ekstranodalnim zloćudnim B-stanicama.

                      Mrežna verzija članka sadrži dopunu podataka.

                      Troškovi objavljivanja ovog članka djelomično su podmireni plaćanjem naknade za stranicu. Stoga, samo kako bi ukazao na ovu činjenicu, ovaj je članak ovime označen kao „oglas“ u skladu s 18 USC odjeljkom 1734.


                      Gledaj video: Matične ćelije (Svibanj 2022).