Informacija

Isključivanje IP3 kaskade

Isključivanje IP3 kaskade


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nakon što je PIP2 pretvoren u IP3 i DAG fosfolipazom C (PLC), neki od IP3 otvaraju kalcijeve kanale u endoplazmatskom retikulumu i ioni kalcija mogu ući u citoplazmu. Međutim, nije mi jasno kako se ova IP3 kaskada završava. Je li IP3 na neki način degradiran, dovode li visoke koncentracije kalija do zatvaranja kalcijevih kanala ili postoji neki drugi mehanizam?


IP3 je doista razgrađen, to čini specifična fosfataza koja se naziva "fosfoinozitid 5-fosfataza (INPP5A)". On katalizira reakciju na sljedeći način:

1-fosfatidil-1D-mio-inozitol 4,5-bisfosfat + H2O. $⇌$ 1-fosfatidil-1D-mio-inozitol 4-fosfat + fosfat

Enzim smanjuje 5'-fosfatnu skupinu i ostavlja 1,4-inozitolfosfat, koji se zatim reciklira. Sheme izgledaju ovako s lijeve strane (slika 1 iz reference):

Referenca:

Inozitol trisfosfatne 3-kinaze: fokus na imunološku i neuronsku signalizaciju


IP3-DAG put pokreće vanjski podražaj koji uzrokuje pretvorbu PIP2 u IP3. Kad je podražaj odsutan, put ne funkcionira.

Na primjer, TRH (hormon koji oslobađa tiroptin) uzrokuje nastanak IP3-DAG puta u stanicama u prednjoj hipofizi uzrokujući njihovo lučenje TSH (štitnjače stimulirajući hormon) u štitnjaču. Kad hipotalamus prestane slati TRH, tada se put IP3-DAG u stanicama koje izlučuju TSH prestaje tako da se TSH ne izlučuje.

Napomena: Trenutno sam u srednjoj školi pa možda nemam dovoljno iskustva u citologiji da odgovorim na ovo pitanje. Ipak, dao sam sve od sebe! Nadam se da ovo pomaže :))


Kaskade molekularnih reakcija u transdukciji mirisnog signala

Signali drugog glasnika inducirani odorantom u cilijarnim pripravcima iz mirisnih epitela štakora praćeni su u sekundnom vremenskom rasponu korištenjem brze kinetičke metodologije. Primjena mikromolarnih koncentracija mirisa izazvala je brzo i prolazno povišenje koncentracija drugog glasnika. Analizirani mirisni spojevi izazvali su na međusobno isključiv način stvaranje ili cikličkog adenozin monofosfata ili inozitol-trifosfata. Čini se da su aktivirajući učinci mirisa na unutarstanične signalne kaskade posredovani različitim G-proteinima. Dakle, čini se da su najmanje dva različita puta drugog glasnika uključena u transmisiju mirisnog signala. Selektivna inhibicija odgovora drugog glasnika izazvana mirisom pomoću određenih lektina ukazuje na to da se čini da su glikoproteini uključeni u percepciju ili transdukciju mirisnih signala. U prisutnosti inhibitora protein kinaze, odgovor drugog glasnika izazvan mirisom više nije prolazan, već je postojan tijekom dužeg vremenskog razdoblja, što upućuje na to da se prekid signala ostvaruje povratnom fosforilacijom funkcionalnih elemenata u reakcijskoj kaskadi.


GPCR put

Receptori povezani s G-proteinom (GPCR) najveća su i najraznovrsnija skupina membranskih receptora u eukariota. G proteini su specijalizirani proteini sa sposobnošću vezanja nukleotida gvanozin trifosfat (GTP) i gvanozin difosfat (BDP). G proteini koji se povezuju s GPCR -ima su heterotrimerni, što znači da imaju tri različite podjedinice: alfa podjedinicu, beta (β) podjedinicu i gama (γ) podjedinicu. Dvije od ovih podjedinica - alfa (α-) i gama (γ) - pričvršćene su na plazma membranu pomoću sidra za lipide (slika 1). Vezanje liganda na GPCR uzrokuje promjenu receptorske konformacije koja se pak veže i aktivira G-protein. Aktivni oblik G-proteina tada se oslobađa s površine receptora, disocirajući na njegove α- i β/γ podjedinice. Obje podjedinice tada će aktivirati svoje specifične efektore, uzrokujući oslobađanje drugih glasnika. Protein kinaze prepoznaju ove glasnike što dovodi do njihove aktivacije i pokretanja signalne kaskade prema staničnom događaju.

Postoje dvije glavne skupine enzima za oslobađanje drugog glasnika, a obje se aktiviraju ili inaktiviraju različitim vrstama G-proteina (slika 2 i amp 3). Podtipovi Gαs i Gαi aktiviraju ili inaktiviraju enzim adenilat ciklazu koji pretvara adenozin trifosfat (ATP) u ciklički adenozin monofosfat (cAMP), oslobađajući pritom anorganski pirofosfat. Drugi podtipovi poput Gαq ili Gαo alternativno će aktivirati enzim fosfo-inozitol fosfolipaza C (PLC), koji hidrolizira fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (PIP2) u sn-1,2 diacilglicerol (DAG) i inozitol-1,4, 5-trifosfat (IP3). IP3 se veže na kalcijev kanal endoplazmatskog retikuluma, izazivajući oslobađanje kalcijevih iona u citosol.

GPCR funkcija povezana je sa staničnim osjećanjem vanjskih čimbenika uključujući mirise, ligande okusa, svjetlost, metale, neurotransmitere, biogene amine, masne kiseline, aminokiseline, peptide, proteine, steroide i druge lipide. Veliki broj mogućnosti liganda povezan s velikom količinom receptora doveo je do povezivanja GPCR -a s velikim brojem fizioloških i patoloških stanja. To uključuje bol, astmu, rak, kardiovaskularne bolesti, gastrointestinalne bolesti, bolesti CNS -a i druge.


Ionski kanali


Na primjer, vezanje epinefrina za njegov receptor na površini stanice aktivira, djelovanjem G-proteina, i naknadnom aktivacijom PKA, fosforilaciju glikogen fosforilaze. Dobivena aktivacija glikogen fosforilaze dovodi do razgradnje glikogena, oslobađajući glukozu (u obliku glukoza-1-fosfata) za uporabu u stanici. Promjene u ekspresiji gena, također, dovode do promjena u stanici mijenjanjem proizvodnje određenih proteina kao odgovor na signal.

Slika 8.4.9: Zamjena nukleotida G-proteina

Iako se gore opisani koraci čine kompliciranima, slijede jednostavan obrazac naveden na početku ovog odjeljka:

  • Vezanje signala na receptor
  • Nekoliko koraka u kojima se signal prenosi kroz međumolekule (G-proteini, adenilat ciklaza, cAMP i na kraju PKA)
  • Fosforilacija ciljnih proteina kinazom, što dovodi do promjena u stanici.


IP3 i DAG proizvedeni aktiviranom fosfolipazom C rade zajedno kako bi aktivirali protein kinazu. Prvo, IP3 difundira u membranu endoplazmatskog retikuluma gdje se veže na zatvorene ionske kanale kalcija. Zbog toga se kalcijevi kanali u membrani ER otvaraju i oslobađaju velike količine kalcija u citoplazmu iz lumena ER, kao što je prikazano na donjoj slici.

Slika 8.4.12: Ishodi signalizacije


Povećanje koncentracije citosolnih iona kalcija ima različite učinke, od kojih je jedan aktiviranje proteinske kinaze koja se naziva protein kinaza C (C za kalcij), zajedno s DAG -om napravljenim u prethodnom koraku. Poput PKA, protein kinaza C fosforilira različite proteine ​​u stanici, mijenjajući njihovu aktivnost i na taj način mijenjajući stanje stanice.

Putovi koji vode do aktivacije PKC i PKA nakon vezanja signala na GPCR sažeti su na slici 8.4.12.


Primjer signalne kaskade:

Janus kinaza-transdukcija signala i aktivator zapisa (JAK-STAT) je vrsta puta prijenosa signala u kojem se podaci prenose tamo gdje se signali nalaze izvan ćelije.

Time se potiče transkripcija DNA. Ovaj način kaskadnog mehanizma alternativa je sekundarnom messenger sustavu. Signalni mehanizam sastoji se od tri dijela receptora stanične površine. Prvi dio je Janus kinaza koja je pretvarač signala koji aktivira transkripciju.

Druga dva trans-membranska proteina su homo-dimeri koji se nalaze ugrađeni u trans-membransko područje. Treći dio je citoplazmatski rep receptora koji povezuje oba enzima Janus kinaze. JAK-STAT put induciran je interleukinima, interferonima, prolaktinom, hormonima rasta, trombopoetinom i eritropoetinom.

Janus kinaza je vrsta tirozin kinaze koja fosforilira forum ostataka aminokiselina tirozina na receptorima stanične površine. Vezanje receptora i liganda aktivira enzim Janus kinaze.

Povećana enzimska aktivnost JAK -a dodaje fosfatnu skupinu ostatku aminokiseline tirozina koja se nalazi na STAT receptorima. Aktivirani proteini STAT akumulirani u staničnoj jezgri induciraju transkripciju ciljnih gena.


Skup dijeljenih flash kartica

višestepeni putevi mogu pojačati signal pa nekoliko molekula može proizvesti veliki stanični odgovor.

također pružaju više mogućnosti za koordinaciju i regulaciju staničnih odgovora

kroz kaskadu fosforilacije proteina

proteinske kinaze prenose fosfate iz ATP -a u protein, proces koji se naziva fosforilacija. to se najčešće događa na ostaci serina, treonina (ili tirozina)

defosforilacija = deaktiviranje proteina

drugi glasnici sudjeluju u putevima koje pokreću GPCR -ovi i RTK -ovi

Ciklički AMP i ioni kalcija uobičajeni su drugi glasnici

adenilil ciklaza je enzim u pm koji pretvara ATP u cAMP kao odgovor na izvanstanični signal

cAMP obično aktivira protein kinazu A, koja fosforilira razne druge proteine.

kako G proteini osiguravaju daljnju regulaciju staničnog metabolizma u drugim glasnicima

otrov iz bakterije vibrio cholerae.

bakterije koloniziraju tanko crijevo (tvore biofilm) i proizvode enzim koji djeluje kao toksin

hidrolizirati GTP u BDP pa je stalno uključen.

posljedica: konstantna aktivacija adenilat ciklaze i konstitucijska proizvodnja cAMP -a.

CFTR regulator transmembrancijske transmembrancije cistične fibroze.

to uzrokuje dramatičan EFFLUX kloridnih iona i vode iz zaraženih stanica što dovodi do vodenaste dioreje.

pri određenoj koncentraciji unutarstanična razina možda 10.000 puta niža nego u krvotoku ili biljnoj staničnoj stijenci

Inozitol trifosfat - IP3

citoplazmatski kalcij se aktivno upumpava u ER/mitohondrije/kloroplaste kako bi se održala niska koncentracija iona kalcija u citoplazmi.

ovo zatim cijepa membranski fosfolipid PIP2 u DAG i IP3

ioni kalcija istječu niz graničnik konc uzrokujući porast razine citoplazmatske ca. ioni kalcija zatim aktiviraju sljedeći protein na jednom (ili više) signalnih putova

vrlo specifičan protein moduliran kalcijem s 4 ca+ vezna mjesta

vezivanje ca+ izaziva konformacijske promjene dopuštajući CaM -u da se veže na druge proteine ​​uzrokujući aktivaciju ili deaktivaciju

aktivnost adenili ciklaza i fosfodiesteraza u stvaranju/razgradnji cAMP.

CaM također aktivira Ca2+ ATPazu koja ispumpava Ca2+ iz ćelije do & lt Ca2+ koncentracije

u citoplazmi ili jezgri

mnogi signalni putevi reguliraju sintezu enzima/proteina uključivanjem/isključivanjem gena u jezgri

  • pojačavajući signal pa odgovor
  • specifičnost odgovora
  • ukupna učinkovitost odgovora, poboljšana proteinima skela
  • prekid signala

oni su veliki relejni proteini na koje su vezani drugi relejni proteini

ti proteini mogu povećati učinkovitost prijenosa signala grupiranjem različitih proteina koji se nalaze na istom putu

drugi mehanizmi inaktivacije uključuju Ca2+ i CaM koji doprinose negativnoj povratnoj sprezi za smanjenje razine citoplazmatskog Ca2+


KLJUČNI UVJETI

apoptoza programirana smrt stanica

autokrini signal signal koji šalju i primaju iste ili slične ćelije u blizini

autoinduktor signalna molekula koju izlučuju bakterije za komunikaciju s drugim bakterijama te vrste i drugima

receptor na površini stanice protein na površini stanice koji prenosi signal iz vanjskog dijela stanice u unutrašnjost, iako ligand ne ulazi u stanicu

kemijska sinapsa mali prostor između aksonskih terminala i dendrita živčanih stanica gdje neurotransmiteri funkcioniraju kao drugi glasnik cikličkog AMP -a (cAMP) koji je izveden iz ATP -a

ciklična AMP-ovisna kinaza (također, protein kinaza A ili PKA) kinaza koja se aktivira vezanjem na cAMP diacilglicerol (DAG) produkt cijepanja PIP2 koji se koristi za signalizaciju unutar plazma membrane

dimer kemijski spoj nastao spajanjem dvije molekule

dimerizacija (receptorskih proteina) interakcija dvaju receptorskih proteina u tvore funkcionalni kompleks koji se naziva dimer

endokrini stanična stanica koja oslobađa ligande koji sudjeluju u endokrinoj signalizaciji (hormoni)

endokrini signal signal na velike udaljenosti koji isporučuju ligandi (hormoni) koji putuju kroz krvožilni sustav organizama od signalne stanice do ciljane stanice

enzimski receptor receptor stanične površine s unutarstaničnim domenama koje su povezane s enzimima vezanim za membranu

izvanstanična domena regija receptora na staničnoj površini koja se nalazi na površini stanice

G-protein vezan receptor receptor na staničnoj površini koji aktivira membranski vezane G-proteine ​​za prijenos signala iz receptora na obližnje komponente membrane

faktor rasta ligand koji se veže za receptore na površini stanice i potiče rast stanica

inhibitor molekula koja se veže za protein (obično enzim) i sprječava njegovo funkcioniranje

inozitol fosfolipid lipid prisutan u malim koncentracijama u plazma membrani koja se pretvara u drugog glasnika ima inozitol (ugljikohidrat) kao svoju hidrofilnu glavnu skupinu

inozitol trifosfat (IP3) produkt cijepanja PIP2 koji se koristi za signalizaciju unutar stanice

međustanična signalizacija komunikacija između stanica

unutarnji računr (također, unutarstanični receptor) receptorski protein koji se nalazi u citosolu stanice i veže se za ligande koji prolaze kroz plazma membranu

unutarstanična signalizacija komunikacija unutar stanica

receptor vezan za ionske kanale receptor na staničnoj površini koji tvori kanal plazma membrane, koji se otvara kada se ligand veže na izvanstaničnu domenu (kanali vezani ligandom)

kinaza enzim koji katalizira prijenos fosfatne skupine iz ATP -a u drugu molekulu

ligand molekula koju proizvodi signalna stanica koja se veže sa specifičnim receptorom, dajući pritom signal

faktor parenja signalna molekula koju izlučuju stanice kvasca kako bi komunicirala s obližnjim stanicama kvasca da su dostupne za parenje i prenijela svoju orijentaciju parenja

neurotransmiter kemijski ligand koji prenosi signal iz jedne živčane stanice u drugu

parakrini signal signal između stanica u blizini koji isporučuju ligandi koji putuju u tekućem mediju u prostoru između stanica

fosfataze enzim koji uklanja fosfatnu skupinu iz molekule koja je prethodno fosforilirana

fosfodiesteraza enzim koji razgrađuje cAMP, proizvodeći AMP, za prekid signalizacije

otkrivanje kvoruma metoda stanične komunikacije koju koriste bakterije koja ih obavještava o brojnosti sličnih (ili različitih) bakterija u okolišu

receptor proteina u ili na ciljnoj stanici koja se veže na ligande

drugi glasnik mala, ne-proteinska molekula koja širi signal unutar stanice nakon aktivacije receptora uzrokuje njegovo oslobađanje

signal integracija interakcija signala iz dva ili više različitih receptora na staničnoj površini koji se spajaju kako bi aktivirali isti odgovor u stanici

signal transdukcija širenje signala kroz citoplazmu (a ponekad i jezgru) stanice

signaliziranje ćelije stanica koja oslobađa signalne molekule koje omogućuju komunikaciju s drugom stanicom

signalni put (također signalna kaskada) lanac događaja koji se događa u citoplazmi stanice radi širenja signala s plazma membrane radi stvaranja odgovora

sinaptički signal kemijski signal (neurotransmiter) koji putuje između stanica živčanih stanica ciljanih stanica koje imaju receptor za signal ili ligand iz signalne stanice


Stanična komunikacija

Komunikacija između stanica omogućuje im prijenos informacija i reguliranje aktivnosti drugih stanica. Također dopušta skupini stanica da koordinira svoje aktivnosti. Stanice međusobno razgovaraju jezikom malih molekula. To mogu biti amini, peptidi, steroidi, nukleotidi i plinovi. Neke od tih molekula difundiraju kroz membranu plazme kako bi vezale svoje unutarstanične mete, ali većina mora stupiti u interakciju s receptorom na staničnoj površini koji zatim pokreće promjene u staničnoj aktivnosti. Veza između receptora i staničnih meta naziva se transdukcija signala i obično uključuje nekoliko proteina, malih molekula i iona. Stanice sadrže nekoliko puteva transdukcije signala, a među putevima postoji preslušavanje. Putevi mogu dijeliti isti protein, a proteini na različitim putevima mogu utjecati jedni na druge.

Učinci signalne molekule mogu biti brzi ili spori. Brzi odgovori obično uključuju promjene u aktivnosti proteina (kontrakcija mišića, fuzija sekretornih mjehurića, promjene u metabolizmu), dok spori odgovori zahtijevaju sintezu novih proteina. Brzi odgovori su prolazni i učinci se mogu brzo preokrenuti. Spori odgovori često stvaraju dugotrajne ili trajne promjene u ponašanju stanica. Ista signalna molekula često će izazvati brzi, prolazni odgovor stanice nakon čega slijedi sporija, dugoročna promjena u ponašanju stanice.

Signalizacija između stanica može se pojaviti na različitim udaljenostima. Parakrina signalizacija uključuje stanice na istom mjestu ili tkivu, a signalna molekula ne ulazi u krvotok. Autokrina signalizacija je oblik parakrine signalizacije u kojoj signalna molekula utječe na stanicu koja ju je proizvela. Endokrina signalizacija uključuje stanice u zasebnim organima i tkivima i zahtijeva krvotok za prijenos signalne molekule između organa. Signalizacija se javlja i između stanica koje su u izravnom fizičkom kontaktu. Interakcije između proteina na površini stanica mogu potaknuti promjene u ponašanju stanica. Na primjer, proteini na površini T-stanica i stanice koje predstavljaju antigen međusobno djeluju kako bi aktivirale signalne putove u T-stanicama. Jedna specijalizirana vrsta signalizacije je neurotransmisija. Neuroni stupaju u interakciju sa svojim ciljnim stanicama, ali koriste male molekule zvane neurotransmiteri za komunikaciju sa svojim ciljnim stanicama.

Signalni putovi mogu biti složeni zbog broja komponenti i preslušavanja različitih signalnih putova. Osim toga, signalni putevi često su regulirani pozitivnom i negativnom povratnom spregom. Pozitivna povratna informacija može aktivirati signalne putove koji ostaju aktivni čak i kad se ukloni signalna molekula. Putevi negativne povratne sprege stvaraju različite obrasce u staničnoj aktivnosti.

Steroidi

Steroidi su male hidrofobne molekule koje se mogu raspršiti po plazma membrani. Steroidi stupaju u interakciju s receptorima unutar stanice koji mijenjaju transkripcijsku aktivnost različitih gena. Obično se transkripcija ovih gena inhibira u odsutnosti steroida. Često se ti transkripcijski čimbenici drže u citoplazmi u odsutnosti steroida sprječavajući njihovo vezanje na ciljne gene. Nakon vezanja steroida, receptori prolaze kroz konformacijsku promjenu koja oslobađa i inhibirajući protein koji im u nekim slučajevima omogućuje uvoz u jezgru. Steroidni receptori aktiviraju ekspresiju gena ranog odgovora koji kodiraju transkripcijske faktore koji uključuju ekspresiju gena sekundarnog odgovora. Proteini kodirani genima sekundarnog odgovora obično generiraju promjene u staničnom ponašanju.

Ionski kanali s ligantskom zaštitom

Neki ionski kanali u plazma membrani receptori su za signalne molekule. Nakon vezanja signalne molekule, ionski kanali se otvaraju dopuštajući prolaz iona. Strujanje iona depolarizira membranu stvarajući akcijski potencijal. Akcijski potencijal može se kretati po površini stanice, izazivajući druge stanične događaje. Signalizacija putem ionskih kanala obično je vrlo brza i mehanizam je kojim se skeletni mišići stimuliraju na kontrakciju.

Receptori povezani s G-proteinom

Neki receptori u plazma membrani fizički stupaju u interakciju s heterotrimernim G-proteinima koji se nalaze na citoplazmatskoj površini plazma membrane. Heterotrimerni G-proteini sastoje se od alfa podjedinice (Gα) koja veže i hidrolizira GTP te beta i gama podjedinica (Gβγ) koje inhibiraju Gα, ali također mogu sudjelovati u signalnim reakcijama. Receptori su značajni jer protežu membranu 7 puta i sadrže domenu izmjene gvanin nukleotida (GEF). Kada vežu ligand, GEF domena katalizira Gα za vezanje GTP. Gα-GTP disocira od Gβγ i može promijeniti aktivnost različitih enzima nizvodno. Neke Gα podjedinice (Gs) aktiviraju nizvodne enzime, dok druge (Gi) inhibiraju aktivnost nizvodnih enzima.

Nizvodni efekti heterotrimernih G-proteina

Neke Gs podjedinice aktiviraju adenilil ciklazu koja pretvara ATP u cAMP. Adenilil cilklaza nalazi se na citoplazmatskoj površini plazma membrane i može povećati koncentraciju cAMP 20 puta. Povećane koncentracije cAMP aktiviraju protein kinazu A uzrokujući disocijaciju njezinih regulatornih podjedinica. Protein kinaza A ima brojne stanične mete. Utječe na metabolizam aktiviranjem enzima koji razgrađuju glikogen i mijenja ekspresiju gena aktiviranjem transkripcijskih faktora. Za razliku od Gs, neke Gi podjedinice inhibiraju aktivnost adenilil ciklaze. Kako bi ograničile opseg signaliziranja putem cAMP -a, stanice eksprimiraju fosfodiesterazu koja hidrolizira cAMP, smanjujući aktivnost proteinske kinaze A.

Druge podjedinice Gs aktiviraju fosfolipaze. Fosfolipaze cijepaju klasu lipida zvanu fosfatidilinozitol. Gs imaju tendenciju aktivirati fosfolipazu C koja stvara inozitol 3-fosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). IP3 se veže za kalcijeve kanale u endoplazmatskom retikulumu uzrokujući njihovo otvaranje i otpuštanje kalcija u citoplazmu. Mnogi stanični događaji regulirani su razinom kalcija, uključujući kontrakciju mišića. Kalcij, uz pomoć DAG -a, također aktivira protein kinazu C koja ima brojne stanične mete. DAG se također može pretvoriti u arahidonsku kiselinu koja se koristi za sintezu prostagladina koji su posrednici upale i boli.

Receptorske tirozin kinaze

Neke signalne molekule vežu receptore koji se obično protežu jednom kroz membranu. Ovi receptori sadrže kinaznu domenu na svom citoplazmatskom repu. Kada se veže za ligand, kinazna domena se aktivira i receptori fosforiliraju druge slične receptore. Fosforilirani repovi receptora prepoznaju se po nizu različitih signalnih proteina. Receptori aktiviraju ove signalne proteine ​​dovodeći ih koncentrirajući se blizu njihovih podloga. Obično se ti signalni proteini nalaze u niskoj koncentraciji u citosolu i rijetko stupaju u interakciju sa svojim supstratima. Približavajući signalne proteine ​​svojim podlogama, receptorske tirozin kinaze uvelike povećavaju signalne reakcije. Neki od signalnih proteina koji vežu receptorske tirozin kinaze su fosfolipaze, enzimi koji reguliraju proteine ​​koji vežu GTP i fosfatidilinositol kinaze.

Fosfatidilinozitol kinaze fosforiliraju fosfatidilinositole i mogu stvoriti mrlju specifičnog fosftidilinositola u unutarnjem listu plazma membrane. Neki signalni proteini sadrže domene koje vežu specifične fosfatidilinositole i koncentriraju se na plazma membrani. Jedan od ovih proteina obično aktivira drugi, a drugi protein mijenja specifične stanične događaje.

MAP Kinaze

Put MAP kinaze je niz kinaza koje fosforiliraju jedna drugu na određeni način. Kada se aktivira, gornja kinaza, MAP-kinaza kinaza kinaza (MAP-KKK), fosforilira MAP-kinazu kinazu koja zatim fosforilira MAP-kinazu. Fosforilirana MAP-kinaza fosforilira različite stanične mete. Mnogi signalni putevi koriste kaskadu MAP kinaze, ali jedan od najčešćih mehanizama za aktiviranje MAP kinaza je putem Ras. Ras je mali protein koji veže GTP i nalazi se na plazma membrani. Receptorske tirozin kinaze mogu regrutirati GEF za Ras koji katalizira njegovo vezanje za GTP. U stanju vezanom za GTP Ras uključuje aktivnost MAP-kinaze kinaze kinaze.

Postoji nekoliko različitih vrsta proteina koji funkcioniraju kao MAP-KKK, MAP-KK ili MAP-K, a jedan od izazova je zadržati MAP kinaze na jednom putu od aktiviranja MAP kinaza na drugom putu. Stanice održavaju integritet putova MAP kinaze upotrebom proteina za skele. Proteini skele vežu MAP kinaze koje sudjeluju na istom putu, čime se smanjuje vjerojatnost da će fosforilirati MAP kinaze na drugom putu.

Isključivanje signala

Kao što je spomenuto, stanice moraju prekinuti signalne događaje jer produljena stimulacija može uzrokovati oštećenje stanica i dovesti do stanične smrti. Neki se signalni putevi inaktiviraju uklanjanjem receptora koji aktivira put iz plazma membrane. Endocitoza posredovana receptorima zauzima dio plazma membrane u mjehurićima obloženim klatrinom. Ove vezikule mogu regrutirati receptore uklanjajući ih s plazma membrane. Mjehurići se spajaju s endosomima niskog pH koji obično odvajaju ligand od receptora, a receptor se može reciklirati u plazma membranu. U nekim slučajevima, receptor se trajno uklanja s plazma membrane prebacivanjem receptora na lizosome gdje se razgrađuje.

Receptori se također mogu deaktivirati dok ostaju u plazma membrani. Neki aktivirani receptori uključuju proteine ​​koji modificiraju receptor (fosforilacija). Modificirani oblik receptora tada je vezan inhibitornim proteinima koji sprječavaju receptor da aktivira nizvodne signalne putove.

U nekim slučajevima, signalna molekula uklanja se izvan stanice. Neke stanice sadrže enzime izvan stanice koji razgrađuju signalne molekule. U drugim slučajevima, stanice endocitozom mogu preuzeti signalne molekule izvan stanice.


Isključivanje IP3 kaskade - Biologija

C2006/F2402 '07 NACRT PREDAVANJA # 15

(c) 2007. dr. Deborah Mowshowitz, Sveučilište Columbia, New York, NY.
Posljednje ažuriranje 20.03.2007. 09:13. (Ispravke, uglavnom trivijalne pravopisne pogreške, označene plavom bojom.)

Podatci 15A (Signalizacija s RTK -ovima) & amp 15B (Regulacija staničnog ciklusa). Nije na webu.

I. Signalizacija, nastavak Značaj RTK -a (receptorske tirozin -kinaze)

A. Recenzija: Koje su 4 osnovne vrste receptora?

1. Steroidni receptori - unutarnji (unutarstanični) receptori za hormone topive u lipidima (steroidi i pojačalo TH)

2. GPLR (ili GPCR) - Receptori na staničnoj površini (transmembranski) povezani s G proteinima (tzv G Protein Coupled Rreceptori ili GPCR -ovi)

3. RTK -ovi - receptori na staničnoj površini (transmembranski) koji su- ili su povezani s- tirozin kinazama.

4. Kanali - neki transmembranski receptori su ionski kanali. Oni će se zasad zanemariti, ali opširno će se raspravljati kad dođemo do živaca i mišića. Najpoznatiji primjer je nikotinski acetilkolin receptor-receptor uključen u signalizaciju živčanih mišića.

B. Što je posebno u RTK -ovima? RTK -ovi su predstavnici različite vrste receptora stanične površine uključene u signalizaciju. (Za razliku od GPCR -a - detalje potražite u donjoj tablici.) Spoljašnji signal veže se za receptor, a aktivacija proteina, često TF -ova, događa se unutra. Često nema drugog glasnika. Kako utječe vezanje liganda na vani stanice aktiviraju proteine unutra? Koji je put 'transdukcije signala?' To je danas tema II.

C . Uloga u razvoju

  • Optički mjehurić luči FGF8 (& amp BMP4, itd.) = Signalne molekule = topljivi proteini
  • Nadređeni ektoderm stvara receptore (RTK -ove) za FGF8 (prema uputama pax6).
  • Vezivanje FGF8 na signalni put TK receptora i#8594 signalni put → aktivacija TF -ovih → proteina (uključujući nove TF -ove) radi diferencijacije u leće.

4. Danas: Pojedinosti o "signalnom putu?" Kako receptor TK (RTK) uzrokuje aktivaciju TF -a? Pogledaj ispod.

D. Uloga u raku i regulaciji staničnog ciklusa

1. RTK kontrolira normalni stanični ciklus

2. Mnoge stanice raka imaju mutacije koje utječu na RTK -ove ili njihove mete (proteini koji se normalno aktiviraju pomoću RTK -a).

3. Dvije glavne vrste odgovornih mutacija - RTK ciljevi su uvijek "uključeni" kao rezultat jednog od sljedećeg:

a. Akcelerator zaglavljivanja (stimulacija nekontrolirana) - RTK, njegovi ligandi ili mete su ili previše proizvedeni ili su zaglavljeni u aktivnom obliku

b. Kvar kočnice (inhibicija ne uspijeva) - Inhibitori RTK -a ili njegovih meta nedostaju ili su neaktivni.

A. Važna svojstva receptorskih TK

1. Receptor je obično protein s jednim prolazom

2. Vezanje liganda obično dovodi do dimerizacije receptora (Purves 15.6 (15.7) ili Becker 14-17 (10-17).)

3 Dimerizacija aktivira TK u citoplazmatskoj domeni receptora ili u zasebnom TK (koji se veže na receptor).

4. Aktivna kinaza se autofosforilira. TK dodaje fosfate (iz ATP -a) u vlastite tirozine - svaka podjedinica fosforilira ostale.

5. Ostali se proteini aktiviraju vezanjem na fosforilirane TK. (Becker 14-18 (10-18))

a. Neki se proteini mogu aktivirati izravnim vezanjem za TK

b. Neki se proteini aktiviraju posrednim vezanjem - ti se proteini vežu za & quotadapter proteine ​​& quot koji su vezani za TK. Kako se to događa:

(1). Proteini adapteri vežu se izravno na fosforilirani TK

(2). Dodatni proteini vežu se na adaptere

(3). Vezivanje za adaptere → aktivacija dodatnih & quotrecruited & quot proteina.

c. Proteini koji se izravno vezuju za TK imaju određene vrste domena - obično se nazivaju domene vezanja SH2.

d. Zapošljavanje. Imajte na umu da ciljni protein koji treba aktivirati dolazi ili je & quotrecruitiran pomoću & quot; TK; to je suprotno od situacije s većinom 2. glasnika gdje se glasnik širi po citoplazmi i & quot; traži & quot; ciljani protein koji se aktivira. Način zapošljavanja može biti važan za lokalizaciju odgovora na određeni dio ćelije.

6. Koji ligandi koriste TK receptore?

Mnogi faktori rasta (poput EGF -a) i drugi parakrini, autokrini i jukstakrini djeluju putem TK receptora. Inzulin, ali ne i većina drugih endokrina, djeluje putem TK receptora. (Vidi Purves 15.6 (15.7))

7. Aktivacija TK receptora često dovodi do promjena u TF -ima i transkripciji. (Imajte na umu da to nije uobičajen slučaj s G-vezanim receptorima-njihova krajnja meta obično nije TF.)

B. Kako se uspoređuju GPLR i RTK? - Pogledajte donju tablicu za usporedbu osnovnih značajki TK ili TK vezanih receptora i receptora povezanih s G proteinima. Pogledajte Purves 15.6 (15.7) za strukturu i mehanizam pojačala ili Beckerovu sliku. 14-17 (10-17) za strukturu i Becker 14-18 (10-18) za mehanizam.

# Vidi Becker sl. 14-4 (10-3).
## Vidi Becker sl. 14-17 (10-17) ili Purves 15,6 (15,7) & amp 15,3 (15,4).
*Bilo koji dio, alfa ili beta + gama može biti aktivator/inhibitor G proteini također mogu biti inhibitorni
** SH2 = sarc homologija 2 domena

Pregledajte probleme 6-1 & amp 6-3

C. Važni primjeri proteina aktiviranih vezanjem na receptorske TK (izravno ili putem adaptera). Vidi materijal 15A.

1. PLC. Vezanje liganda na receptor povezan s TK može aktivirati tip PLC → IP3 → kaskade okidača pomoću IP3. To znači da IP3 put mogu aktivirati obje vrste receptora - GPCR i TK. CAMP put (koliko nam je poznato) može se aktivirati samo pomoću GPCR -a.

2. ras - poznati (zloglasni?) Protein. Vidi Purves sl. 15.9 (15.11) ili Becker 14-17 (10-18) i dijeljeni materijal.

a. Što je ras? To je mali G protein koji je uveden ranije.

(1). Što ga čini G proteinom? Ima obrasce vezane za GTP (aktivne) i BDP (neaktivne).

(2). Što ga čini & quotmalim? & Quot Nije trimerno - nema podjedinica

(3). Ras (& amp drugi mali G proteini) zahtijevaju druge proteine ​​da kataliziraju aktivaciju (vezanje GTP -a) i za kontrolu brzine inaktivacije (GTP hidroliza).

b. Zašto nekoga zanima Ras?

(1). Hiperaktivni oblik ras (zaglavljen u aktiviranom "on" obliku) može uzrokovati rak. Implies normal ras involved in control of cell cycle. (Pogledaj ispod.)

(2). Large % (about 30%) of tumors have overactive ras.

c. How is ras activated? Activation of receptor TK → binding of adapter proteins → binding of ras to adapter proteins. Binding of ras to the final adapter protein (also called GEF = guanine-nucleotide exchange factor) catalyzes activation of ras = conversion of ras-GDP to ras-GTP.

d. What does (normal) activated ras do?

(1). Many growth factors use ras signaling to trigger the events needed for the G1 to S transition.

(2). Ras works by activating a series (cascade) of 3 protein kinases generally called MAP kinases.

(a). End result of cascade = activation of final kinase in cascade = MAP kinase or mitogen-activated strrotein kinase. See Purves 15.9 (15.11) or Becker 19-41 (17-39), or handout. Zasto se zamarati? Achieves high degree of amplification of signal.

(b). Final kinase (MAP kinase) activates TF's → transcription of genes → mRNA → new proteins.

(3). 'Ras' is really a family of proteins whose members serve many different important functions.

e. How does overactive ras cause cancer? Allows improper G1 to S transition. Cell enters S in absence of external signal.

3. The same signal (same activated TK receptor) may trigger more than one signaling pathway . For example, EGF can trigger both the IP3 pathway and the ras pathway. (Becker fig. 14-18 (10-18)).

D. A human example of TK receptor signaling: FGF (Fibroblast growth factor) and FGF Receptor. See Becker figs.14-19 & 14-20 (10-19 & 10-20).

1. Signaling system uses a TK receptor

2. FGF & FGFR needed for proper development as described in Becker chap.10. Failure of signal transmission (or premature transmission) causes developmental abnormalities. See Becker fig. 14-20 (10-20).

3. Why is achondroplasia (type of dwarfism), due to defective FGFR, dominant? See Becker fig. 14-19 (10-19), and box on handout 15A.

a. The general principle: TK receptor monomers must dimerize in order to act. If 1/2 the receptors (1/2 the monomers) are abnormal, most of the dimers that form are abnormal.

b. An important consequence: "lack of function" mutations in TK receptors are often dominant. (For an example see Becker figs. 14-19 & 14-20 (10-19 & 10-20). Dimers form, but they are inactive. (See dominant negatives, below.)

c. This case: In a heterozygote for achondroplasia, 1/2 the FGF receptor (monomers) are defective, therefore dimers that form are defective.

(1). In the example shown in Becker & on handout, the cytoplasmic domain of the defective receptors is missing. Dimers form, but most dimers are never activated -- the two monomers can not phosphorylate each other. (Fig. 14-19) Therefore the signaling is badly disrupted. (In the example shown in Fig. 14-20, the FGF is needed to turn onformation of mesoderm, so the mutant fails to form mesoderm. This type of mutation is called a 'dominant negative' as explained below.)

(2). (FYI) In most cases of human achondroplasia, the mutation is in the transmembrane domain of FGF3 Receptor and dimers form, but act abnormally. (In these cases, the FGF signal is needed to turn on bone differentiation and turn off cell growth. Mutant dimers signal prematurely, so differentiation starts -- and cell growth stops -- before bones are long enough. This type of mutation is called a 'gain of function' mutation, because it works when it shouldn't.)

a. Definition: An abnormal allele like the one that produces the FGF receptor without a cytoplasmic domain is called a "dominant negative mutation." A dominant negative allele (or mutation) makes an inactive protein that disrupts function even in the presence of a normal allele (and normal protein).

b. 'Dominant negative' means that the heterozygote is negative for function, not that it doesn't produce any protein. There is actually a mixture of normal and abnormal protein present. What's unusual is that the abnormal, inactive, protein 'gets in the way' and interferes with the working of the normal, active, protein. So overall, there is a lack of function in the heterozygote.

c. Negative mutations (those that produce inactive protein) are usually NOT dominant. Most negative or "lack of function" alleles (or mutations) are recessive. If there is a mixture of normal and abnormal protein in the heterozygote, the normal, active, protein usually works (in spite of the presence of abnormal, inactive, protein). So usually, overall, there is NO lack of function in the heterozygote.

d. Significance: What does the existence of a dominant negative mutation imply? It indicates that the gene involved codes for a protein that must polymerize in order to act.

E. Signaling Pathways all interrelate

1. Different 2nd messengers can influence the same enzyme/pathway.

2. Each signaling system can affect the others -- For example, Ca ++ levels can affect kinases/phosphatases and phosphorylations can affect Ca ++ transport proteins (& therefore Ca ++ levels). See an advanced text if you are interested in the details.

III. Regulation of the (Normal) Cell cycle -- see handout 15B .

A. Overview of Cell Cycle

1. Steps. G-1, S etc. histones made in S too along with DNA.

2. Role of RTK. Usually required for transition from G-1 to S.

3. What is wrong with cancer cells? Usually G1-S switch is defective. Cycle is normal length (not shorter), but cell does not pause normally at the critical checkpoint -- proceeds too readily from G1 to S.

B. Mutants (in yeast) indicate the existence of two major control points or checkpoints. See Becker fig. 19-31 (17-30) or Purves 9.4 (9.6).

1. Near G1/S (border of G-1 & S) also called "start" in yeast or the "restriction point" in mammalian cells

a. Actual checkpoint is in G-1, near end determines whether cell will enter G-0 (non dividing or non cycling state) or S (or pause in G-1 and await further instructions). Irreversible decision is to proceed past checkpoint and enter S.

b. This is the major checkpoint/decision point for animal cells in the adult.

c. Many growth factors (like EGF) act at this point -- signals from neighboring cells are needed to enter S.

2. G2/M (Border of G-2 & M).

a. Needed to check all components are ready for mitosis before proceeding.

b. This is the major checkpoint/decision point for cleaving eggs. (see Becker figs. 19-28 & 19-30) Cycle here is basically all S and M -- G1/S switch is in override.

c. Note: Passage of this checkpoint in animal cells generally depends on the internal state of the cells, not on presence/absence of GF's.

3. Additional checkpoints exist see texts (especially more advanced ones) if you are interested.

C. Basic switch or regulatory protein -- similar in both cases.

1. Is regulatory protein an inhibitor or an activator? Fusions (between cells at different points in the cell cycle) imply decisions at checkpoints are controlled primarily by an "on switch" not release of an "off switch." See Becker Fig. 19-32 (17-31). You need presence of an activator signal (not loss of an inhibitor) to proceed past a checkpoint. (However, production/activation of the switch protein complex involves a complicated process which can involve multiple inhibitors and/or activators.)

2. Switch controlled by, or is, a protein kinase -- at least 2 different ones -- one for "start" and one for G2/M. In each case you need to have an active protein kinase.

3. Each kinase phosphorylates a specific set of proteins (See handout)

4. These kinases have 2 parts

a. CDK = cyclin dependent kinase (called p34, cdc2 etc.). This is the actual catalytic protein. Level of kinase protein itself remains steady in cycling cells. (Probably degraded if cells stay in G0 = exit the cell cycle.) Inactive without cyclin therefore catalytic activity of the kinase is dependent on cyclin (& other factors see below).

b. Cyclin -- builds up, peaks, degraded (in proteasome), repeats (See Becker fig. 19-34 (17-33) for graph). Acts as an activator of the CDK.

c. Complex of CDK + cyclin forms inactive action of right combo of (additional) kinases and phosphatases → active form. (See Becker fig. 19-35 (17-34) if you are curious about the details)

d. Different cyclins for G1/S and G2/M usually different CDK's too (Depends on organism whether same or different).

5. Effects of kinase activation

a. Allow cells to pass checkpoint and enter next phase of cell cycle

b. Kinase phosphorylates and thus activates proteins needed to successfully complete next stage of cycle -- start DNA replication, disassemble nuclear membrane, separate chromosomes, etc. (see table on handout 15B)

6. What triggers synthesis of cyclin?

a. G1/S -- Stimulus from outside (usually a Growth Factor) plus internal state of cell.

b. G2/M -- internal state of cell -- is DNA replicated properly, etc.

D. Role of Cyclin Switches in overall cycle as shown in texts
(Probably an over-simplified view) -- Starting at G1/S -- See handout 15B. Buildup of cyclin → Activation of CDK triggers G1 → S and then CDK is inactivated by degradation of cyclin. Process repeats at G2 → M (with different cyclin/CDK complex). For other pictures, see Purves fig. 9.4 (9.5) or Becker fig. 19-36 (17-35) for G2 → M transition, or 19-40 (17-38) for cycle with both transitions.

1. Regulation occurs at many levels

a. Cyclin levels are regulated by controlling synthesis of mRNA (transcriptional control) and therefore protein, and by controlling degradation of both mRNA and protein (post transcriptional control)

b. Activity of many proteins involved is regulated post translationally by extensive modifications (mostly phosphorylations and dephosphorylations) -- examples include kinases and TF's.

c. Cycle is influenced by external factors (GF's, hormones, contact from other cells, etc.) and by internal factors such as state of the chromosomes, DNA damage etc. Both sets of factors alter passage through the cycle by triggering activations or inactivations of proteins (TF's, kinases, etc.). Regulation of cell cycle integrates both sets of information.

2. Why all these multiple controls and steps? If adult cell divides when it shouldn't → cancer if fails to divide get loss of repair (no healing) and degeneration in adult. So need this very carefully controlled. So have multiple "brake" and "accelerator" proteins in this system. Many cancers traced to loss of "brake protein" or over production/activation of "accelerator protein," as discussed above more details below.

To review regulation of the cell cycle, try Problem 15-8.

IV. Growth Factors, Growth Control, & Cancer -- Putting it All Together.

This material is covered in Becker, chap 24 ( Ch17 p. 562 to end), and Purves Chap 17 pp350-355. We'll finish it next time.

A. What is wrong with cancer cells? Usually G1-S switch is defective. Cycle is normal length (not shorter), but cell does not pause normally at checkpoint -- proceeds too readily from G1 to S.

1. Problem can be at many different steps -- with production of CDK/cyclin complex, with its activation, or with it's targets. (See handout 15B )

2. Two major types of mutations responsible -- as explained above, these result in either

a. Stuck accelerator (stimulation uncontrolled)

b. Brake failure (inhibition fails)

3. Types of mutations that cause cancer used to unravel normal G1/S signaling pathways & vice versa

B. Overview of how mutations mess up G1/S switch signaling

1. Can over-activate an activating (turn on) gene = "stuck accelerator" type of alteration -- activator is always 'on.'

a. Examples: Changes in genes for ras (so it's always in active form), or GF (always produced as autocrine), or GF receptor (always activated even without GF present), etc.

b. Terminology:

(1). Normal activator gene is called a proto-oncogene

(2). Over-active version is called an oncogene. (See Becker table 24-1 (17-2) for a list)

c. Oncogene can "over do it" 2 ways (see Becker fig. 24-15)

(1). Gene can be overexpressed -- problem is with gene expression = level of mRNA production and/or translation = level of protein synthesis. Protein is normal, but you make too much of it (or you make it at the wrong time/place). Mutation is in regulatory sequence controlling gene, not in coding part. (ex: constitutive production of a GF)

(2). Gene can be altered so protein made is constitutively active -- problem is with regulation of protein (not gene) activity -- protein is altered so it is always active. Mutation is in protein coding part of gene. Normal amount of protein is made, but protein is altered. (ex: production of altered GF receptor that is active without its ligand.)

2. Can inactive a blocking gene = "brake failure" type of alteration -- inhibitor is always 'off.'

a. Terminology Normal "brake" genes are called tumor suppressors (see Purves 17.17 (18.17) for picture or Becker table 24-2 (17-3) for a list)

b. Examples: Most famous examples of tumor suppressors are rb and p53. (More details next time.)

(1). p53 -- protein that causes block in cell cycle in damaged cells. Normal p53 acts as 'brake' on activation of CDK/cyclin complex . (see Becker fig. 19-39 (17-40))

(2b). rb -- one of the targets of start kinase. rb protein must be phosphorylated (and inactivated) for cell to enter S. Rb 'holds up' the cycle until CDK/cyclin complex is properly activated. (See Becker fig. 19-38 (17-36)).

c. How mutation causes cancer: When p53 or rb (or other brake protein) is defective, cell keeps on growing when it should not -- in spite of damage (p53) or lack of growth factor signal (rb), etc. Result is often a tumor.

3. Types of mutations that cause cancer are used to unravel normal G1/S signaling pathways & vice versa

Try problems 15-1, 15-9 & 15-11.

C. How do Cancer Causing Mutations occur ?

1. Somatic mutations can cause cancer (see Becker fig. 24-12)

a. What's a somatic mutation? A mistake in DNA replication that occurs in somatic cells, not in germ cells. Is not inherited or passed on.

b. Changes in Regulation. Genes can become over-active [or inactive] because of rearrangements or other mutations that alter effects of enhancers, silencers, etc. Example of cancer caused by rearrangements of regulatory sequences: Burkitt's lymphoma. (Proto-oncogene is placed next to a very strong enhancer.) See Becker fig. 24-13.

c. Changes in Protein Structure. Protein can become over-active [or inactive] because of changes in the gene that alter the amino acid sequence of the protein. Example caused by rearrangement: chronic myelogenous leukemia (CML -- too many white blood cells) -- cells make a hybrid, constitutively active TK instead of normal TK whose activity is regulated. See Becker Fig. 24-14 & 24-15.

2. Viruses can cause cancer -- viral DNA integrates into normal cell DNA and brings in new genes (or messes up old ones of host).

a. Virus can carry in a new gene/protein -- an oncogene or a gene that codes for the inhibitor of a tumor suppressor. See Becker fig. 24-18. (Example: How HPV causes cervical cancer.)

b. Virus DNA can destroy a host gene -- virus can integrate into DNA in middle of a normal gene and inactivate that gene -- can knock out a tumor suppressor.

c. Virus DNA can carry in a new regulatory sequence -- virus can integrate into DNA near a normal host gene and provide an enhancer or silencer that changes expression of that host gene -- can turn on a proto-oncogene.

d. Most cancers are not caused by viruses . A few types of cancer are associated with viruses (see Purves Table 17.1 (18.2)) but even in these cases the viruses alone are usually not sufficient to cause the cancer. An example: Cervical cancer is largely viral in origin, in that HPV infection is usually involved. However HPV infection is not sufficient to cause it. HPV makes a protein that inactivates rb protein. HPV is an example of case a, not b. (Note: there is some recent evidence that some cases of prostate cancer are associated with a viral infection. See also medpage for a reference to the original report.)

3. You can inherit a predisposition to cancer, not the disease itself. How can you inherit a "predisposition" = high chance of getting cancer?

a. Genes that affect DNA replication &/or repair. If you inherit versions of genes giving low repair or high mutability, tend to get cancer -- sooner or later, one of the random mutations that occurs is likely to mess up a proto-oncogene or tumor suppressor gene as above. Example: xeroderma pigmentosum, which carries a high risk of skin cancer because of defects in the genes for DNA repair. See Becker, box 24A & fig. 24A-1.

b. Tumor suppressor mutations . If you inherit one defective copy of a tumor suppressor gene, nothing happens unless the second copy of the gene gets messed up in a cell. If both copies of a tumor suppressor gene in one cell get inactivated or lost, cancer can result. (This is the "two-hit" hypothesis for how mutated tumor suppressors cause cancer. See Purves 17.16 (18.16) or Becker fig. 24-17. Example: retinoblastoma, which causes a high risk of eye and ovarian tumors, is caused by defects in rb.

4. Most cancer is sporadic , due to somatic mutation. Ne inherited.

5. Cancer develops in stages

a. Most cancers have more than one mutation

b. Selection -- selection for increasing loss of growth control occurs as disease progresses -- cells that grow more aggressively (due to additional mutations) outgrow the others.

c. Progression: Normal cell → benign tumor → malignant (invasive) → metastasis (spreads). See Purves 17.18 (18.18) or Becker fig. 24-10.

d. What sort of mutation causes cancer? Is cancer caused by a 'lack of function' mutation or 'gain of function' mutation? Usually both.

Try problems 15-3 & 15-4.

Next Time: Wrap up of Growth Control, & Cancer Then intro to endocrinology.


Besplatan odgovor

The same second messengers are used in many different cells, but the response to second messengers is different in each cell. Kako je ovo moguće?

Different cells produce different proteins, including cell-surface receptors and signaling pathway components. Therefore, they respond to different ligands, and the second messengers activate different pathways. Signal integration can also change the end result of signaling.

What would happen if the intracellular domain of a cell-surface receptor was switched with the domain from another receptor?

The binding of the ligand to the extracellular domain would activate the pathway normally activated by the receptor donating the intracellular domain.

If a cell developed a mutation in its MAP2K1 gene (encodes the MEK protein) that prevented MEK from being recognized by phosphatases, how would the EGFR signaling cascade and the cell’s behavior change?

EGF binding to EGFR initiates a signaling cascade that activates protein kinases through phosphorylation. Active Raf phosphorylates MEK, activating MEK’s kinase activity. If MEK cannot be dephosphorylated, the signaling cascade downstream of MEK will continue to be active after the EGF signal is gone. Therefore, the cell will continue to proliferate and be resistant to cell death (apoptosis).


Gledaj video: Backing Up and Restoring a SIMATIC Comfort HMI via ProSave. AWC, Inc. (Svibanj 2022).