Informacija

Zašto HIV odabire stanice makrofaga koje će prve zaraziti?

Zašto HIV odabire stanice makrofaga koje će prve zaraziti?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nakon ulaska u naše tijelo, HIV usmjerava stanice makrofaga na proizvodnju više čestica virusa. Ubrizgava virusnu RNA u makrofage. Uz pomoć enzima reverzne transkriptaze, virusna RNA se pretvara u virusnu DNA koja se ugrađuje u DNA stanica makrofaga. U tom procesu makrofagi ostaju živi.

Samo sam znatiželjan-

Budući da stanice makrofaga imaju fagocitna aktivnost, zašto ih HIV bira da im bude tvornica za proizvodnju virusa, a ne neke druge stanice poput eritrocita koji su očito mnogo više obilan i nemaju nikakvu fagocitnu aktivnost.

Drugim riječima što olakšava makrofagima da budu proizvodni pogon za HIV?


Kratak odgovor

HIV inficira makrofage jer makrofagi prikazuju receptor površine CD4 stanice potreban za početno vezivanje za HIV, a također prikazuju i ko-receptore CCR5 i/ili CXCR4 koji su također potrebni za ulazak virusa u stanicu.

Stanice koje nisu dobri domaćini za HIV nemaju te receptore.

Otklanjajući zabunu

Pitate se zašto HIV bira makrofagi kao tvornica za proizvodnju virusa. Pazite da ne pretjerate u antropomorfne viruse - virusi 'biraju' koju će stanicu domaćina inficirati na isti način na koji 'birate' da osjetite bol kad ubodete nožni prst. To je proizvod evolucije, a ne rezultat logičkog razmišljanja virusa HIV -a.

Događa se da drugi virusi inficiraju epitelne stanice, stanice jetre ili biljne stanice. HIV inficira CD4+ stanice. Ne postoji 'najbolja' opcija koju bi virusi na neki način 'odabrali'. Sve što omogućuje uspješnu reprodukciju i prijenos je održiva opcija, a ostalo je slučajnim mutacijama i evolucijom.

Crvena krvna zrnca kao tvornice virusa?

Konačno, pitate se o crvenim krvnim zrncima kao boljem virusu. Zapravo, crvena krvna zrnca čine vrlo siromašne stanice domaćine za viruse, jer im nedostaju stanični strojevi potrebni za replikaciju DNA i proizvodnju proteina. Ovu staničnu mašineriju obično otimaju virusi kako bi se replicirali. Crvena krvna zrnca gube jezgru u ranom razvoju, a to su samo složeniji organizmi (poput Plazmodij vrste koje uzrokuju malariju) koje mogu učinkovito oteti crvena krvna zrnca. Ovi Plazmodij paraziti imaju svoju jezgru za proizvodnju proteina i replikaciju DNA.


Makrofag

Makrofagi (skraćeno kao , ili Zastupnik) (Grčki: veliki izjelice, s grčkog μακρός (makrós) = velika, φαγεῖν (fagein) = jesti) su vrsta bijelih krvnih stanica imunološkog sustava koja zahvaća i probavlja sve što na svojoj površini nema proteine ​​koji su specifični za zdrave tjelesne stanice, uključujući stanice raka, mikrobe, stanične krhotine, strane tvari itd. [2] [3] Proces se naziva fagocitoza, koji djeluje kako bi branio domaćina od infekcije i ozljede. [4]

Ovi veliki fagociti nalaze se u gotovo svim tkivima, [5] gdje patroliraju potencijalnim patogenima ameboidnim kretanjem. Imaju različite oblike (s različitim imenima) po cijelom tijelu (npr. Histiociti, Kupfferove stanice, alveolarni makrofagi, mikroglija i drugi), ali svi su dio mononuklearnog sustava fagocita. Osim fagocitoze, oni igraju ključnu ulogu u nespecifičnoj obrani (urođeni imunitet), a također pomažu u pokretanju specifičnih obrambenih mehanizama (adaptivni imunitet) regrutiranjem drugih imunoloških stanica, poput limfocita. Na primjer, važni su kao prezenteri antigena u T stanicama. Kod ljudi disfunkcionalni makrofagi uzrokuju teške bolesti poput kronične granulomatozne bolesti koje rezultiraju čestim infekcijama.

Osim što povećavaju upalu i potiču imunološki sustav, makrofagi također igraju važnu protuupalnu ulogu te mogu smanjiti imunološke reakcije oslobađanjem citokina. Makrofagi koji potiču upalu nazivaju se M1 makrofagi, dok se oni koji smanjuju upalu i potiču popravak tkiva nazivaju M2 makrofagi. [6] Ta se razlika ogleda u njihovom metabolizmu. M1 makrofagi imaju jedinstvenu sposobnost metaboliziranja arginina u molekulu "ubojicu" dušičnog oksida, dok makrofagi M2 imaju jedinstvenu sposobnost metaboliziranja arginina u molekulu "popravka" ornitina. [7] Međutim, ta je podvojenost nedavno dovedena u pitanje jer je otkrivena daljnja složenost. [8]

Ljudski makrofagi imaju promjer od oko 21 mikrometra (0,00083 in) [9] i nastaju diferencijacijom monocita u tkivima. Mogu se identificirati pomoću protočne citometrije ili imunohistokemijskog bojenja prema njihovoj specifičnoj ekspresiji proteina kao što su CD14, CD40, CD11b, CD64, F4/80 (miševi)/EMR1 (ljudi), lizozim M, MAC-1/MAC-3 i CD68 . [10]

Makrofage je prvi otkrio Élie Metchnikoff, ruski zoolog, 1884. godine. [11]


Svjetski dan borbe protiv SIDE: Zašto je tako teško boriti se protiv HIV -a?

Nismo uspjeli ponoviti naš impresivan napredak u kontroli bolesti i liječenju razvijanjem lijeka.

Čestice HIV -a skupljaju se na površini zaraženog makrofaga, što se vidi kroz fluorescentni mikroskop. DOI: 10.1371/journal.pbio.0040445, CC BY 4.0

5. lipnja 1981. u jednom opskurnom američkom časopisu pojavilo se malo izvješće u kojem se opisuje kako je pet naizgled zdravih muškaraca oboljelo od pneumonije pneumonije. Autori nisu znali da je njihov rad označio početak čovjekove najteže i najskuplje znanstvene bitke - bitke koja još uvijek bjesni nakon što je odnijela 32 milijuna života i koštala svijet više od pola bilijuna dolara (

Izvješće je prvi zapis o pacijentima koji pate od sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS -a).

Danas, 1. prosinca, obilježava se Svjetski dan borbe protiv side. Čak i nakon gotovo četiri desetljeća opsežnih istraživanja, znanstvenici nemaju lijek za AIDS. Dostupni su lijekovi za ublažavanje njegovih učinaka, ali oni samo sprječavaju bolest. Oni ne & e#8217t iskorijeniti virus humane imunodeficijencije (HIV) koji ga uzrokuje.

Zapravo, HIV je jedan od najviše proučavanih patogena u ljudskoj povijesti. No, iako razumijemo velik dio njegova podrijetla, molekularne biologije i patogeneze, i dalje stojimo na vrhu lijeka, a sami nemamo lijeka.

Postoji mnogo razloga zbog kojih je ovu prepreku tako teško svladati. Sljedeći popis daje sažetak:

Miješanje genetskog materijala - Glavni razlog je priroda samog HIV -a. HIV pripada klasi virusa koji se zovu retrovirusi: oni miješaju svoju virusnu DNK s vlastitom DNK domaćina. Svi drugi izazovi do sada bi se mogli#prevladati da nije bilo ove komplikacije.

Latentnost virusa - Nakon miješanja njegove DNK s DNK domaćina, virus ne nastavlja uvijek stvarati nove virusne čestice. U mnogim slučajevima odlučuje ostati šutljiv ili skriven u stanici domaćina, onemogućujući imunološki sustav tijela ili antiretrovirusne lijekove da razlikuju zaražene od nezaraženih stanica. Lijekovi mogu spriječiti umnožavanje aktivnih virusa i pacijent može voditi normalan život. No, ako pacijent prestane uzimati lijekove, skriveni se virusi počinju ponovno razmnožavati.

Raznolikost niza - Suprotno uvriježenom mišljenju, polimorfna priroda virusa, iako važna, nije primarni razlog za borbu protiv pandemije HIV -a, na trećem je mjestu. Velika brzina evolucije virusa omogućuje mu izbjegavanje imunološkog sustava mnogo brže od bilo kojeg drugog poznatog patogena. Na primjer, drugi najrazličitiji virus u smislu raznolikosti sekvenci, virus influence, ima manje virusnih sojeva koji cirkuliraju svijetom u odnosu na broj sojeva koje su liječnici otkrili u pojedinac ljudski domaćini - a protiv gripe je potrebno cjepivo svake godine.

Izbjegavanje imuniteta - Virus HIV -a ima mnoge trikove u rukavu kako bi izbjegao nadzor imunološkog sustava. Imunološki sustav proizvodi antitijela za neutraliziranje stranih proteina koje izlučuju patogeni. HIV virus štiti svoje proteine ​​od neutraliziranja premazujući ih glikanima (šećerima) u procesu koji se naziva glikozilacija. Zbog toga se imunološki sustav bori s prepoznavanjem proteina skrivenih ispod glikanskog pokrova.

Nedostatak imunoloških korelata zaštite - Jedna strategija koju su znanstvenici koristili za prevladavanje bolesti je proučavanje imunološkog sustava ljudi koji su prirodno očistili infekciju. Istraživači traže dio sustava koji su koristila tijela ovih ljudi i pokušavaju izazvati iste reakcije kod svih pacijenata. Ali nitko ne odgovara ovom opisu HIV -a. Postojala su samo dva slučaja ljudi koji su bili ‘liječeni ’ od virusa (koji se nazivaju berlinski i londonski pacijenti), koji su također sa nizom transplantacija koštane srži prošli kako bi izliječili drugo stanje koje su imali (leukemiju). Transplantacija koštane srži za HIV nije održivo rješenje zbog etičkih razloga koji proizlaze iz visoke stope neuspjeha.

Nemogućnost korištenja oslabljenih virusa - Druga strategija koju su znanstvenici koristili, tipično za cjepiva, je ubrizgavanje oslabljenih ili oslabljenih virusa u tijelo. Tijelo razvija imunološki odgovor, ali ne dobiva infekciju, a istovremeno se sprema spriječiti buduće infekcije.

Ova strategija nije sigurna za upotrebu protiv HIV -a iz dva razloga. Prvo: brza evolucija virusa mogla bi mu omogućiti da povrati svoju patogenost prije nego što ga imunološki sustav očisti. Drugo: ljudska DNK sadrži mnoge endogene retroviruse, ostatke retrovirusa sličnih HIV -u koji su zarazili naše pretke, a koji su sada dio naše DNK, ali ne uzrokuju bolesti. Oslabljeni virus potencijalno bi mogao povratiti svoju virulenciju nadopunjavanjem svojih slabih regija jednim od virusa koji se trenutno nalaze u tijelu.

Nedostatak životinjskog modela - HIV je isključivo ljudski virus, pa znanstvenici ne mogu proučavati HIV infekciju kod životinja u kontroliranim uvjetima. Najbolja alternativa koju danas imamo je napraviti hibridni virus koji kombinira HIV i njegovog pretka SIV (virus imunodeficijencije majmuna, koji inficira majmune) pod nazivom SHIV i upotrijebiti ga za infekciju makakija. No, studije o primatima vrlo su skupe, pa se većina znanstvenika oslanja na druge metode, poput opsežne modifikacije HIV -a kako bi ga natjerali da inficira miševe. Međutim, ovaj model ne rekapitulira točno HIV infekciju kod ljudi.

Usprkos svim tim izazovima, svijet je zasigurno daleko dogurao u svojoj borbi protiv HIV -a. Stopa novih infekcija opada svake godine, a širenje virusa u velikoj su mjeri ograničeni lijekovima. Međutim, i danas ima mnogo ljudi koji žive s HIV -om. Nismo uspjeli ponoviti naš impresivan napredak u kontroli bolesti i liječenju razvijanjem lijeka. Zbog toga pacijenti iz Berlina i Londona zauzimaju vrlo posebno mjesto u istraživanju HIV -a: oni su živi dokaz činjenice da je, unatoč različitim ograničenjima, izlječenje još uvijek moguće.

Arun Panchapakesan je molekularni biolog koji radi u laboratoriju za HIV-AIDS u Centru za napredna znanstvena istraživanja Jawaharlal Nehru, Bengaluru.


Koje ćelije HIV radije inficirati?

HIV prvenstveno cilja na stanicu imunološkog sustava koja se naziva CD4+ T stanica. Međutim, postoje mnoge vrste ovih stanica i nisu sve jednako osjetljive na infekciju HIV -om. No koje su točno vrste stanica najvjerojatnije zaražene?

Tim znanstvenika s Instituta Gladstone i Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu (UCSF) stvorio je "stanični atlas" kako bi odgovorio na ovo pitanje. Oni su prva skupina koja globalno analizira različite vrste CD4+ T stanica u koje HIV ulazi i manipulira.

"Koristeći moćne nove tehnologije, identificirali smo u koje stanice HIV voli ući i zaraziti te kako virus može promijeniti stanice jednom u njima", objasnila je Nadia R. Roan, vodeća autorica studije objavljene u Ćelijska izvješća i gostujući istražitelj u Gladstoneu. "Promjene koje je virus napravio na stanicama mogu olakšati ustrajavanje HIV -a u tijelu."

U suradnji sa Stanfordom, Sveučilištem Južne Kalifornije (USC) i Sveučilištem u Alabami (UAB), tim je koristio eksperimentalne, statističke i vizualizacijske pristupe za izradu atlasa.

Glavni alat koji su koristili zove se CyTOF, koji se oslanja na masenu spektrometriju za mjerenje mnogih parametara na pojedinim stanicama. Ova tehnologija visoke rezolucije nadmašuje druge često korištene tehnike koje ograničavaju broj parametara koji se mogu otkriti u jednom trenutku.

"S CyTOF tehnologijom ulazimo u doba 'prepoznavanja lica' za pojedine stanice", rekla je Marielle Cavrois, prva autorica studije, viša znanstvena istraživačica u jezgri protočne citometrije Gladstonea i docentica na Odsjeku za medicinu na UCSF -u. "S našim računalnim alatima sada možemo upotrijebiti ovo prepoznavanje lica kako bismo utvrdili kako je stanica izgledala prije nego što je HIV manipulirao njome."

S obzirom na to da HIV dramatično mijenja stanicu koju inficira, teško je pratiti zaraženu stanicu u njezin početni oblik. S CyTOF -om, istraživači su uspjeli proučiti zaražene stanice tako detaljno da su mogli pratiti kako ih je HIV preoblikovao.

"Uspoređujući stanice koje su podložne ulasku HIV -a sa onima osjetljivim na HIV infekciju, došli smo do iznenađujućeg otkrića", dodao je Roan, koji je također docent na Odsjeku za urologiju na UCSF -u. "Otkrili smo da HIV vrlo učinkovito ulazi u određenu vrstu CD4+ T stanica, ali se ne može umnožiti u tim stanicama."

Ovaj učinak može biti posljedica toga što HIV ne može dalje napredovati u tim stanicama, ili zato što virus ostaje tih (ili latentan) unutar njih. U svakom slučaju, ovaj podskup CD4+ T stanica mogao bi postati meta za iskorjenjivanje virusa.

"Bit će zanimljivo razlučiti što se događa u tim stanicama gdje HIV učinkovito ulazi, ali ne nastavlja proizvoditi virus", rekao je Warner C. Greene, viši istražitelj i direktor Instituta za virusologiju i imunologiju Gladstone, koji je također jedan viših autora studije. "Ako virus doista uspostavlja latentnu infekciju u tim stanicama, identificirat ćemo vrijedan biomarker koji bi mogao dovesti do novih terapija."

Drugi autori ovog članka uključuju Nandhini Raman u Gladstone Rajaa Hussien, Brandon Aguilar Rodriguez, Joshua Vasquez, Matthew H. Spitzer i Joseph M. McCune na UCSF -u Trambak Banerjee i Gourab Mukherjee u USC -u Nicole H. Lazarus, Eugene C. Butcher, Ann M. Arvin i Nandini Sen na Stanfordu te Jennifer J. Jones i Christina Ochsenbauer na UAB -u u Birminghamu. Ovaj su rad podržali Nacionalni zdravstveni zavodi (R01AI127219, DP1DA036502) i amfAR Institut za istraživanje lijeka protiv HIV -a.


Antiretrovirusna terapija

Od 1996. godine, cART — također poznat kao visoko aktivna antiretrovirusna terapija, ili HAART —, doveo je do dramatičnih poboljšanja zdravlja i dugovječnosti za osobe zaražene HIV-om (Palella i sur. 1998). Opcije cART obično se sastoje od tri lijeka koji predstavljaju najmanje dvije različite klase antiretrovirusnih lijekova (vidi dolje). Potrebno je više lijekova iz različitih klasa jer se nove mutacije, uključujući one koje daju rezistenciju na pojedinačne lijekove ili klase, pojavljuju zapanjujućom brzinom. Inhibicijom replikacije HIV -a u nekoliko faza životnog ciklusa virusa, cART značajno smanjuje vjerojatnost da će se razviti rezistencija na lijekove.

cART režimi tipično uključuju dva nukleozidna (ili nukleotidna) analogna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) i bilo inhibitor proteaze ili ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI). I NRTI i NNRTI ometaju funkciju reverzne transkriptaze, sprječavajući stvaranje novih virusnih čestica. Nukleozidni RTI-i razlikuju se od svojih ne-nukleozidnih kolega u načinu na koji su dizajnirani da ometaju HIV reverznu transkriptazu. NRTI -i stupaju u interakciju s kemijski aktivnim mjestom vezanja kako bi spriječili aktivnost enzima. Međutim, NNRTI se vežu na alosteričko mjesto regulacije, mijenjajući oblik i funkciju enzima transkriptaze. Inhibitori proteaze, treća komponenta većine režima cART -a, sprječavaju obradu proizvedenih virusnih čestica inhibicijom HIV proteaze. Druge klase antiretrovirusnih lijekova uključuju inhibitore enzima integraze, inhibitore ulaska (fuzije) virusa i inhibitore sazrijevanja HIV -a. Režim koji se obično propisuje pacijentima na ïve je efavirenz (NNRTI) plus tenofovir i emtricitabin (NRTI) koformulirani kao jedna pilula koja se daje jednom dnevno, poznata kao atripla.

Razumna uporaba antiretrovirusne terapije, suzbijanjem replikacije virusa i djelomičnim obnavljanjem imunološke funkcije, može spriječiti oportunističke infekcije i značajno produljiti preživljavanje s HIV -om. Kao rezultat toga, većina današnjih poremećaja mozga s HIV -om u razvijenom svijetu ne proizlazi iz oportunističkih infekcija, već iz primarne HIV bolesti živčanog sustava (Langford i sur. 2003b).


SIGNALIZACIJA BUDUĆIH UPUTA

Transdukcija signala posredovana HIV Env

HIV Env ima sposobnost posredovanja kaskada transdukcije signala putem CD4 i coreceptora, iako je fiziološka važnost ulaska, replikacije i patogeneze virusa i dalje kontroverzna. Nedavna otkrića pružila su dokaze da signalizacija u određenim okolnostima igra važnu ulogu. U ovom odjeljku ukratko ćemo pregledati ono što je poznato o signaliziranju Env -a putem njegovih receptora i coreceptora i istaknuti neka od nedavnih otkrića na tom području.

Transdukcija signala putem CD4

Tijekom susreta između CD4 + T stanica i APC -a, molekula CD4 djeluje na pojačavanje signalizacije kroz TCR ​​jer zahvaća srodni peptid vezan za glavni kompleks histokompatibilnosti klase II (pMHC). Regrutiranje proteinske tirozin kinaze Lck iz obitelji Src u imunološku sinapsu interakcijom s citoplazmatskim repom CD4 dovodi do fosforilacije imunoreceptorsko-tirozinskih aktivacijskih motiva (ITAM) prisutnih na CD3 γ, CD3 δ, CD3 &# x003b5 i TCR-&##x003b6 podjedinice TCR kompleksa i interakcije s efektorskim molekulama (Love i Hayes 2010 Padhan i Varma 2010). Dvostruko fosforilirani ITAM-ovi na podjedinici TCR-ζ regrutiraju proteinotirozin kinazu ZAP-70 iz obitelji Syk, koja zauzvrat fosforilira proteine ​​skele LAT i SLP-76 koji regrutiraju mnoge dodatne signalne proteine, što na kraju dovodi do aktivacije T-stanica i proliferation (pregledano u Love and Hayes 2010).

Iako je pokazano da HIV signalizira putem vezanja CD4 na vezanje (Hivroz et al. 1993 Briant et al. 1998) i da povećava aktivnost Lcka (Juszczak et al. 1991), ostaje nejasno je li signalizacija bitna za infektivnost. Iako je više ranih studija sa skraćenim oblicima CD4 pokazalo da signalizacija putem CD4 nije potrebna za ulazak HIV-a (Benkirane i sur. 1994. Tremblay i sur. 1994.), većina tih ispitivanja provedena je na staničnim linijama i korištenjem infekcije virusom bez stanica. Nekoliko novijih studija pokazalo je potencijalnu ulogu signalizacije Env-CD4 u kontekstu staničnog –staničnog širenja u zaraznoj sinapsi, što je, kao što je već navedeno, specijalizirani spoj između stanica koji nalikuje imunološkoj sinapsi između APC-a i T-stanica. Jedna od ključnih značajki imunološke sinapse je da T stanice zaustavljaju migraciju kroz limfni čvor ili ciljno tkivo kako bi omogućile stalnu interakciju s APC -ovima. HIV gp120 uspio je zaustaviti migraciju primarno aktiviranih CD4 + T stanica u prisutnosti ICAM-1 i spontano izazvati stvaranje virološke sinapse (Vasiliver-Shamis i sur. 2008). Nakon toga je utvrđeno da je transdukcija signala putem CD4 i Lck odgovorna za iscrpljivanje kortikalnog F-aktina ispod virološke sinapse koristeći modelni sustav planarne membrane, što omogućuje prijenos virusne jezgre s plazma membrane u jezgru (Vasiliver-Shamis i sur. 2009). Ove studije sugeriraju da signalizacija Env -a putem CD4 može igrati ulogu u ulasku HIV -a u fiziološkim uvjetima.

Prijenos signala putem CCR5 i CXCR4

I CCR5 i CXCR4 su članovi porodice heterotrimernih GPCR-a koji obuhvaćaju sedam transmembrana. Ovu obitelj proteina karakterizira izvanstanična amino-terminalna domena, sedam domena koje obuhvaćaju membranu i tvore tri izvanstanične i tri unutarstanične petlje te citoplazmatska repna domena. Amino terminus (prvo mjesto) i tri ECL-a (drugo mjesto) zajedno tvore džep vezivanja za srodne kemokine, za koje se čini da se vezuju za svoj receptor i prenose signale u procesu vezivanja na dva mjesta (pregledano u Clark-Lewis i sur. 1995.). Unutarstanične petlje i citoplazmatski rep vežu se za heterotrimerne G proteine ​​koji pak posreduju u efektorskim funkcijama.

Sposobnost HIV -a da signalizira putem receptora za kemokine dokumentirana je ubrzo nakon identifikacije kao jezgre receptora. Rane studije testirale su zahtjev da HIV signalizira putem coreceptora tijekom ulaska u stanice inhibiranjem Gαi podjedinice putem toksina hripavca (PTX) (Cocchi i sur. 1996.) ili stvaranjem kemokinskih mutanata koji su ukinuli sposobnost mobilizacije unutarstaničnog Ca 2+, ključnog drugog glasnika u putevima transdukcije signala (Alkhatib i sur. 1997. Farzan i sur. 1997. Gosling i dr. 1997.). Nijedna od ovih intervencija nije blokirala sposobnost HIV -a da uđe u stanice, što je dovelo do zaključka da signalizacija nije potrebna za virusnu infekciju i replikaciju u ciljnim stanicama. Tijekom sljedećeg desetljeća, mnoštvo je studija ispitivalo zahtjev za signalizacijom jezgre receptora tijekom ulaska u HIV, s ponekad kontradiktornim rezultatima (pregledano u Wu i Yoder 2009). Često bi pokusi koji koriste stanične linije ili aktivirane primarne stanice ukazivali da signalizacija nije potrebna za ulazak, dok bi pokusi s primarnim stanicama u mirovanju ukazivali na ulogu signalizacije. Budući da je većina T stanica u limfoidnom tkivu u mirovanju ili nepodijeljenim stanjima, posebno prije infekcije HIV -om, posebno je važno ispitati ulogu signalizacije u tim uvjetima.

Nekoliko nedavnih studija pokazalo je da HIV ovisi o signaliziranju receptora kemokina za učinkovitu infekciju ciljnih stanica. Prvo su Yoder i kolege (2008.) ispitivali sposobnost X4 HIV-a da inficira CD4 + T stanice u mirovanju i otkrili da HIV posredovane, Gαi za ulaz je bila potrebna signalizacija putem CXCR4. Taj je put pokrenuo aktivaciju stanične molekule depolimerizacije aktina, kofilina, mijenjajući dinamiku kortikalnog aktina u blizini stanične površine i olakšavajući fuziju virusa. Štoviše, studija je sugerirala ulogu kofilina u kretanju kompleksa virusne preintegracije (PIC) prema jezgri. Za razliku od modela stanica u mirovanju korištenih u ovoj studiji, većina aktiviranih i cikličkih CD4 + T stanica rastavlja kortikalni aktin bez potrebe za kofilinom. Iako je ovo istraživanje bilo ograničeno na ulazak virusa CXCR4, aktivacija kofilina također može biti potrebna za ulazak CCR5 virusa u mirovanje, nepodijeljene memorijske stanice, poput većine CD4 + T stanica prisutnih u lamina propriji crijeva.

Druga serija eksperimenata Harmona i kolega (2010.) pokazala je da HIV također signalizira putem Gαq podjedinica, što rezultira aktivacijom fosfolipaze C i Rac. Rac i tirozin kinaza Abl tada postaju povezani s kompleksom Wave2 putem adapterskih proteina Tiam-1 i IRSp53, potičući nukleaciju aktina i polimerizaciju ovisnu o Arp2/3. Blokiranje aktivacije Wave2 kompleksa s malim interferirajućim RNA (siRNA) ili inhibitorima Abl kinaze zaustavilo je ulazak HIV -a u fazi hemifuzije. Ovi eksperimenti zajedno ukazuju na kritičnu ulogu za remodeliranje aktina induciranog signalom ovojnice-jezgre tijekom ulaska HIV-a, osobito u slučaju mirovanja CD4 + T stanica.

Uloga signalizacije posredovane Env-om putem CD4 i coreceptora u procesu ulaska u HIV ostaje nepotpuno definirana, ali se čini sve vjerojatnijim da postoje bitne uloge za transdukciju signala s fiziološki relevantnim stanjima i tipovima stanica. Zajednička tema ovih studija je nužnost signaliziranja u reorganizaciji citoskeletnog aktina, koji može biti uključen u nekoliko ključnih virusnih procesa, uključujući “surfing, ” prolazak kroz kortikalnu aktinsku barijeru blizu plazma membrane, te kretanje virusni PIC u jezgru.


Nova metoda tjera stanične rezervoare HIV-a na samouništenje

Virus humane imunodeficijencije (HIV) više nije smrtna presuda, ali lijek ostaje nedostižan. Dok trenutne terapije mogu uspješno upravljati aktivnom infekcijom, virus može preživjeti u tkivnim spremnicima - uključujući stanice makrofaga, koje igraju važnu ulogu u imunološkom sustavu.

David Russell, profesor infektološke biologije Williama Kaplana na Veterinarskom fakultetu i njegov istraživački tim na Odjelu za mikrobiologiju i imunologiju odredili su novi kut napada koji bi mogao iskorijeniti ove stanice rezervoara virusa - ostavljajući zdrave stanice netaknutima.

U svojoj studiji objavljenoj 27. ožujka godine Zbornik Nacionalne akademije znanosti, Russellov tim, predvođen prvim autorom i postdoktorskim kolegom Saikatom Boliarom, opisuje kako genetski regulator nazvan SAF pomaže makrofazima zaraženim HIV-om izbjeći staničnu smrt. Nakon blokiranja SAF-a u stanicama zaraženim HIV-om, istraživači su otkrili da su se te rezervoarske stanice tada samouništile.

"Svi smo bili iznenađeni specifičnošću stanične smrti", rekao je Russell. "Umiru samo zaražene stanice, dok stanice promatrača, izložene istom tretmanu u istoj dozi, uopće nisu pokazale smrt."

Dok su makrofagi - imunološke stanice koje konzumiraju strane entitete u tijelu - od pomoći u borbi protiv određenih mikroba, one pružaju savršenu rupu za HIV. Neki istraživači vjeruju da su ti zaraženi makrofagi rezervoari za trajnu HIV infekciju.

"Trenutni lijekovi protiv HIV -a djeluju jako dobro na aktivnu infekciju, ali problem su rezervoari tkiva", objasnio je Russell. "Ova mjesta postojanog virusa otporna su na sve trenutne terapije."

Russell, Boliar i njihovi kolege željeli su istražiti koji su stanični mehanizmi u igri i pomogli održati zaražene makrofage u životu, a istraživači su skrenuli pozornost na duge nekodirajuće RNK (lncRNA) - genetske kodirajuće elemente koji okreću gene gore ili dolje, ali ne prevesti izravno u same proteine.

"Zanimali su nas dugo nekodirajući RNA-i jer su oni poznati" glavni regulatori "staničnih puteva, a zapravo se nisu sustavno promatrali u HIV infekciji", rekao je Russell.

Tim je pregledao panel od 90 dobro karakteriziranih lncRNA u tri različite populacije ljudskih makrofaga: zdrave stanice, stanice zaražene HIV-om i stanice "promatrača"-one koje su bile izložene HIV-u, ali nisu zaražene.

Istraživači su otkrili da je SAF zastupljeniji u HIV-inficiranim makrofagima. Prethodne studije pokazale su da SAF sprječava samouništenje stanica. Russell i njegov tim sumnjali su da SAF štiti HIV-inficirane makrofage od smrti.

Kako bi dokazali ovu teoriju, tim je blokirao djelovanje SAF -a koristeći drugu nekodirajuću RNK koja se naziva mala interferirajuća RNA (siRNA), koja učinkovito razgrađuje ciljane RNA, poput SAF -a. Znanstvenici su ušutkali SAF u zdravoj, zaraženoj populaciji i makrofagima promatrača, stanice zaražene HIV-om odjednom su se samouništile, dok su zdrave i stanice promatrača ostale neoštećene.

"To nam je pokazalo da kada su stanice zaražene HIV -om, virus mijenja dugu nekodirajuću ekspresiju RNA u toj stanici", rekao je Russell. To bi objasnilo zašto stanice promatrača koje su izložene virionima HIV -a, ali od njih zapravo nisu zaražene, nemaju isti odgovor.

Ovo otkriće zalazi u novi kut u liječenju HIV -a: selektivno uništavanje trajno zaraženih stanica. Russell tim želi ga iskoristiti za potencijalne terapije.

"Planiramo napraviti pregled lijekova za spojeve koji tjeraju HIV-inficirane stanice u programiranu staničnu smrt", rekao je Russell. Tim će početi tražiti inhibitore SAF -a, ali će tražiti i druge molekule koje učinkovito iskorjenjuju rezervoarske stanice kroz druge mehanizme.

Koautori su doktorand David Gludish iz Russell laboratorija i istraživači iz programa kliničkih istraživanja Malavi-Liverpool-Wellcome Trust.


Struktura virusa humane imunodeficijencije (HIV)

HIV (vidi HIV A, HIV B i HIV C) ima omotnicu dobivenu iz membrana stanica domaćina tijekom replikacije. S ovojnicom su povezana dva glikoproteina kodirana HIV-om, gp120 i gp41. Ispod omotača nalazi se proteinski matriks sastavljen od p17. Unutar virusa nalazi se kapsid ili jezgra izgrađena od proteina p24. Nukleokapsid također sadrži p6, p7, reverznu transkriptazu (p66/p51), integrazu (p32), proteazu (p10) i 2 molekule jednolančane RNA, virusni genom (vidi sliku ( PageIndex <3> ) ).

Slika ( PageIndex <3> ): Transkripcija i translacija genoma HIV -a. Geni gag i pol transkribirani su kao jedinica i prevedeni u dva poliproteina Gag-Pol (p160) i Gag (p55). HIV proteaze tada cijepaju Gag poliprotein (p55) u proteine ​​HIV matrice (MA p17), kapsidne proteine ​​(CA p24) i nukleokapsidne proteine ​​(NC, p7). Gag-Pol poliprotein (p160) će se cijepati HIV proteazama kako bi postale proteini HIV matrice (MA p17), kapsidni proteini (CA p24), molekule proteinaze (proteaza ili PR p10), molekule reverzne transkriptaze (RT p66/p51), i molekule integraze (IN p32). Slično, env gen se transkribira i prevodi u ENV poliprotein (gp160) koji se proteazama cijepa na SU (površinski glikoprotein gp120) i TM (transmembranski glikoprotein gp41). HIV geni: Gag (kodovi antigena grupe za matrični antigen p17, kapsidni antigen p24 i nukleokapsidni antigen) Pol (kodovi polimeraze za reverznu transkriptazu, proteazu i integrazu) Env (koverte ovojnice za površinski glikoprotein gp120 i transmembranski glikoprotein gp41) Tat (transaktivacija protein regulira transkripciju integrirane DNK HIV -a) Rev (regulator prolaska virusne ekspresije transkripata RNA iz jezgre) Nef (negativan faktor potreban za potpunu patogenezu HIV -a) Vif (gen za infektivnost virusa može imati ulogu u sastavljanju virusa) Vpu ( blokira transport CD4 na površinu stanice domaćina kako bi pomogao u oslobađanju virusa) vpr (pomaže transport dsDNA intermedijera u domaćina i zaustavlja inficirane stanice u G2 fazi staničnog ciklusa).

Da biste pogledali daljnje elektronske mikrografije HIV -a, pogledajte Tutorial o patologiji AIDS -a na Sveučilištu Utah.


Answers Research Journal

2015. svezak 8

Najsuvremenija istraživanja stvaranja. Besplatno. Answers Research Journal (ARJ) je stručni, recenzirani tehnički časopis za objavljivanje interdisciplinarnih znanstvenih i drugih relevantnih istraživanja iz perspektive nedavnog stvaranja i globalnog potopa u biblijskim okvirima.

  • Znanost
  • Što je znanost?
  • Astronomija
  • Biologija
  • Kemija
  • Znanost o okolišu
  • Fosili
  • Genetika
  • Geologija
  • Ljudsko tijelo
  • Matematika
  • Fizika

Predajte rad

Visokokvalitetni papiri za Answers Research Journal, koje sponzorira Answers in Genesis, pozivaju se na podnošenje.

  1. Pročitajte Upute za autore (PDF).
  2. Email papers, diagrams, tables, etc. to the email address listed in the Manual.

Answers in Genesis is an apologetics ministry, dedicated to helping Christians defend their faith and proclaim the good news of Jesus Christ.


The HIV Life Cycle

In order for viruses to reproduce, they must infect cells in the body. Viruses are not technically alive: They are like a brain without a body. So in order to make more copies of itself, a virus must hijack our cells and use them to make new viruses. But how does that happen?

Your body constantly makes new skin and blood cells, and each cell often makes new proteins in order to stay alive and reproduce. Viruses hide their own DNA in the DNA of the cell. So when the cell tries to make its own proteins, it accidentally makes new viruses as well.

HIV can infect many types of cells in the body, but it mostly infects cells in the immune system. Once infected, a cell can produce hundreds of new copies of HIV.

Several kinds of immune cells have proteins on their surface, called CD4 receptors. HIV searches for these because the CD4 protein helps the virus bind to the cell. The main target for HIV is a white blood cell called a T4 lymphocyte, or &ldquoT helper cell&rdquo. The T4 cell is responsible for warning your immune system that there are invaders present.

Once HIV binds to an immune cell, it hides its DNA inside the cell&rsquos DNA: This turns the cell into a sort of HIV factory so it can make many more copies of itself. Let&rsquos look at the life cycle step by step.

Step 1: Binding

The outside of HIV has an outer shell (envelope) of proteins, fats and sugars. Inside, it carries its genes and special enzymes.

Proteins on the outside of HIV (also called receptori) are strongly attracted to and connect to the CD4+ receptors on a T4 cell. When HIV binds to a CD4+ receptor, other proteins on the cell&rsquos surface get activated, allowing HIV to fuse to and enter the cell.

Entry into the cell can be blocked by a class of HIV meds called entry inhibitors.

Step 2: Reverse Transcription

HIV&rsquos genes are RNA while the genes inside human cells are DNA. So, in order for the virus to infect the cell, a process called &ldquoreverse transcription&rdquo makes a DNA copy of the HIV&rsquos RNA. This is done with one of HIV&rsquos enzymes called reverzna transkriptaza. The new HIV DNA is also called &ldquoproviral DNA.&rdquo

Reverse transcription can be blocked by one class of HIV meds called nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and another class called non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).

Step 3: Integration

The new HIV DNA is then carried into the cell&rsquos nucleus (center), where the cell&rsquos DNA is kept. At this point, another HIV enzyme called integrirati hides the HIV DNA into the cell&rsquos DNA. Then, when the cell tries to make new proteins for itself, it accidentally makes new HIV.

Integration can be blocked by a class of HIV meds called integrase inhibitors.

Step 4: Transcription

Once the HIV DNA is inside the cell&rsquos nucleus, it directs the cell to produce new HIV. Special enzymes will eventually create new genetic material called glasnička RNK or mRNA. (Think of this new RNA as instructions for making new HIV.)

Transcription can be blocked by antisense antivirals or transcription inhibitors. However, these classes of drugs are in the earliest stage of research and are not FDA approved.

Step 5: Translation

Since mRNA carries instructions for making new viral proteins, each section of the mRNA relates to making a different part of HIV. So, as the full strand of mRNA is processed, it gets transformed or &ldquotranslated&rdquo into all the viral proteins needed to make a new virus.

Step 6: Viral Assembly and Maturation

The final step begins with the assembly of new virus. First, the long strings of proteins translated from the mRNA are then cut up into smaller proteins by the HIV enzyme called protease. These proteins become different parts of HIV, such as structural pieces (capsid, matrix, etc.) or enzymes (integrase, protease, etc.).

Next, once all the new viral proteins get assembled, they enter through and bud off the host cell to create a new virus. The new HIV then takes some time to mature, which can go on to infect new cells.

Viral assembly can be blocked by a class of HIV meds called protease inhibitors (PIs). Maturation may be blocked using maturation inhibitors, although none are yet FDA approved.

Glossary of Cell Terms

DNK: DNA is like the &ldquoblueprint&rdquo for building living cells.

Enzimi: Enzymes are like the workers of a cell. They build new proteins, transport materials around the cell, and carry out other important cellular functions.

RNK: RNA is like the construction boss. Cells use RNA to tell enzymes how to build a specific part of a cell. To make a new protein, enzymes will copy a specific part of the DNA into a piece of RNA. This RNA is then used by other enzymes to build a new protein or enzyme.

Proteini: The building blocks that are used to make living things.

Jezgra: A small package inside the cell where the genetic material is kept.


Gledaj video: Testiranje važno za otkrivanje HIV statusa (Svibanj 2022).