Informacija

10.6E: Uloga virusa u proizvodnji tumora - biologija

10.6E: Uloga virusa u proizvodnji tumora - biologija



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ciljevi učenja

  1. Opišite kako određeni virusi mogu pridonijeti razvoju tumora mijenjanjem proto-onkogena ili gena koji potiskuju tumor.
  2. Navedite 3 virusa koji su bili uključeni u rak kod ljudi.

Neki virusi također mogu igrati ulogu u pretvaranju normalnih stanica domaćina u tumorske stanice. Ti su virusi sposobni za virusnu transformaciju, odnosno normalne stanice pretvaraju u zloćudne. U stvari, smatra se pet virusa, virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), humani papiloma virus (HPV), Epstein-Barr virus (EBV) i humani T-limfotropni virus tipa I (HTLV-I) pridonijeti više od 15% svjetskih karcinoma. Do 80% ovih karcinoma povezanih s virusom kod ljudi su karcinom vrata maternice (povezan s HPV-om) i rak jetre (povezan s HBV-om i HCV-om).

Virus hepatitisa B (HBV) je DNA virus koji potencijalno može uzrokovati kronični hepatitis kod zaraženih. Postoji jaka veza između kronične infekcije s HBV-om i hepatocelularnog karcinoma, koji se obično javlja nakon 30-50 godina kroničnog oštećenja jetre i zamjene stanica jetre. Kronični nositelji HBV -a imaju 300 puta veći rizik od razvoja raka jetre. Oko 90% osoba zaraženih pri rođenju i 10% osoba zaraženih kao odrasli postaju kronični nositelji HBV -a. U SAD -u postoji oko milijun kroničnih nositelja HBV -a. U cijelom svijetu HBV je odgovoran za 60% svih slučajeva raka jetre.

Virus hepatitisa C (HCV) je RNA virus koji također može uzrokovati kronični hepatitis kod zaraženih. Kao i kod HBV-a, postoji jaka veza između kronične infekcije s HCV-om i raka jetre, koja se obično javlja nakon 30-50 godina kroničnog oštećenja jetre i zamjene stanica jetre. Oko 85% osoba zaraženih HCV -om postaju kronični nositelji, a u SAD -u postoji približno četiri milijuna kroničnih nositelja HCV -a. U cijelom svijetu HCV je odgovoran za 22 % svih slučajeva raka jetre.

Humani papiloma virusi (HPV) odgovorni su za bradavice. Dok se bradavice općenito smatraju benignim tumorima, neki spolno prenosivi sojevi HPV-a (HPV-16 i 18 definitivno su kancerogeni kod ljudi; HPV-31 i 33 vjerojatno su kancerogeni) bili su upleteni u rak vrata maternice i vulve, rak rektuma, i karcinom pločastih stanica penisa. U tim tumorskim stanicama virusna DNA obično se nalazi integrirana u kromosomima stanica domaćina. U SAD -u, HPV -i su povezani sa 82% smrtnih slučajeva zbog raka vrata maternice svake godine, kao i s milijun prekanceroznih lezija.

Epstein-Barr virus (EBV), virus herpesa, normalno uzrokuje benigne proliferacije poput infektivne mononukleoze i dlakave leukoplakije jezika. Međutim, može pridonijeti ne-Hodgkinovom limfomu u pacijenata sa AIDS-om i post-transplantacijskim limfoproliferativnim bolestima, čini se da je bitan čimbenik za stražnji nazofaringealni rak kod nekih pojedinaca, može biti ko-faktor za Burkittov limfom i pridonosi glatkim mišićima tumori u imunosuprimirane djece.

Retrovirusni humani T-limfotropni virus tipa I (HTLV-I) može izazvati rijetku odraslu osobu leukemiju-limfom T-limfocita.

Razvoj tumora je višestupanjski proces ovisno o nakupljanju mutacija koje mijenjaju brojne gene. Izmijenjeni geni tada djeluju zajedno kako bi uzrokovali maligni rast.

Proliferaciju normalnih stanica reguliraju proto-onkogeni koji potiču rast, a uravnotežuju geni za suzbijanje tumora koji ograničavaju rast. Mutacije koje povećavaju aktivnosti proto-onkogena za stvaranje onkogena i/ili smanjuju aktivnosti gena za suzbijanje tumora mogu dovesti do rasta tumora. Sada je poznato da mnogi tumori zahtijevaju i aktivaciju onkogena iz proto-onkogena i inaktivaciju gena za suzbijanje tumora za njihov razvoj.

Smatra se da virusi imaju posrednu i izravnu ulogu u razvoju raka. Posredno, virusi mogu izazvati imunosupresiju tako da se stanice raka ne uklone imunološkim odgovorima, kao u slučaju HIV -a/AIDS -a, ili mogu uzrokovati dugotrajna oštećenja tkiva što rezultira regeneracijom stanica velikog opsega što povećava šanse za prirodnu mutaciju u proto-onkogeni i geni za suzbijanje tumora, kao u slučaju HBV-a i HCV-a. Izravno, integrirajući se u kromosome stanice domaćina, neki virusi mogu promijeniti normalnu funkciju proto-onkogena i gena za suzbijanje tumora, kao što se vidi s HPV-om i HBV-om.

Međutim, većina karcinoma povezanih s virusom ima dugo razdoblje latencije od nekoliko desetljeća, a samo mali postotak ljudi zaraženih virusom zapravo razvije rak. To ukazuje da su uključeni i drugi čimbenici koji potiču promjene u staničnim genima. Na primjer, u slučaju raka vrata maternice i HPV -a, dvije varijante gena za suzbijanje tumora poznate kao p53 su poznati. Jedan oblik p53 gen proizvodi supresorski protein koji je mnogo osjetljiviji na razgradnju onkoproteina zvanog E6 koji proizvode kancerogeni sojevi HPV -a.

Navedite tri najčešća virusa povezana s rakom u SAD -u i navedite vrste raka s kojima su povezani.

Članak Medscape o infekcijama povezanim s organizmima spomenutim u ovom nastavnom objektu. Registracija za pristup ovoj web stranici je besplatna.

  • Hepatitis B
  • Hepatitis C
  • Ljudski papiloma virus
  • Infektivna mononukleoza
  • Ljudski limfotropni virusi T-stanica
  • Karcinom jetre
  • Rak grlića maternice

Sažetak

  1. Virusi su odgovorni za oko 15% svjetskih karcinoma.
  2. Do 80% ovih karcinoma povezanih s ljudskim virusima su rak vrata maternice (povezan s humanim papiloma virusom ili HPV-om) i rak jetre (povezan s virusom hepatitisa B ili HBV-om i virusom hepatitisa C ili HCV-om).
  3. Epstein-Barr virus (EBV) i humani T-limfotropni virus tipa I (HTLV-I) također povećavaju rizik od određenih karcinoma.
  4. Razvoj tumora je višestupanjski proces ovisno o nakupljanju mutacija koje mijenjaju brojne gene.
  5. Većina karcinoma povezanih s virusom ima dugo razdoblje latencije od nekoliko desetljeća, a samo mali postotak ljudi zaraženih virusom zapravo razvije rak. To ukazuje da su uključeni i drugi čimbenici koji potiču promjene u staničnim genima.

Pitanja

Proučite materijal u ovom odjeljku, a zatim napišite odgovore na ova pitanja. Nemojte samo kliknuti na odgovore i zapisati ih. Ovo neće provjeriti vaše razumijevanje ovog vodiča.

  1. Opišite kako određeni virusi mogu pridonijeti razvoju tumora mijenjanjem proto-onkogena ili gena za suzbijanje tumora. (odgovori)
  2. Navedite 3 virusa koji su bili uključeni u rak kod ljudi.
    1. (odgovori)
    2. (odgovori)
    3. (odgovori)
  3. Ljudi s kroničnim hepatitisom B imaju mnogo veći rizik od razvoja raka jetre. Ovaj se rak, međutim, obično pojavljuje nakon desetljeća kronične infekcije. Objasnite vezu između HBV -a i raka jetre te zašto, ako se ipak razvije, obično traje toliko dugo. (odgovori)
  4. Više izbora (odgovori)

Interleukin-18: regulator raka i autoimunih bolesti

Interleukin (IL) -18, strukturno sličan IL-1β, član je IL-1 superporodice citokina. Ovaj citokin, koji izražavaju mnoge ljudske limfoidne i nelimfoidne stanice, ima važnu ulogu u upalnim procesima. Glavna funkcija IL-18 posredovana je indukcijom lučenja interferona-γ (IFN-γ) iz T pomoćnih (Th1) stanica. Ovaj citokin sinergijski s IL-12 doprinosi diferencijaciji Th1 i stoga je važan u obrambenim mehanizmima domaćina protiv unutarstaničnih bakterija, virusa i gljivica. Nedavni dokazi koji pokazuju uključenost IL-18 u diferencijaciju Th2 i na kraju proizvodnju IgE iz B stanica dali su novi uvid u dvostruke učinke IL-18 na upalni odgovor Th1 i Th2. IL-18 u kombinaciji s IL-12 može aktivirati citotoksične T stanice (CTL), kao i stanice prirodnih ubojica (NK), za proizvodnju IFN-γ i, prema tome, može pridonijeti imunosti tumora. Biološka aktivnost IL-18 nije ograničena na ove stanice, već također igra ulogu u razvoju Th17 staničnih odgovora. IL-18 sinergistički s IL-23 može inducirati lučenje IL-17 iz stanica Th17. Raznolika biološka aktivnost IL-18 na podskupinama T-stanica i drugim imunosnim stanicama učinila je ovaj citokin dobrom metom za istraživanje njegove uloge u raznim upalnim bolestima. U posljednje vrijeme, otkriće proteina koji veže IL-18 (IL-18BP), fiziološkog inhibitora IL-18 i obilježje biologije IL-18, učinio je ovaj citokin privlačnom metom za proučavanje njegovih prednosti i nedostataka u liječenju različitih bolesti . Posljednjih godina biologija, genetika i patološka uloga IL-18 proučavali su se u brojnim bolestima. U ovom smo članku nastojali predstaviti ažurirani pregled ovih aspekata u vezi s doprinosom IL-18 važnim bolestima kao što su rak, autoimunost i stanja uzrokovana upalom, uključujući alergijske bolesti, metabolički sindrom i aterosklerozu. Također će se raspravljati o novim podacima koji ukazuju na prognostičke, dijagnostičke i terapijske značajke IL-18 i srodnih molekula.


Uloga inaktivacije Merlina/NF2 u biologiji tumora

Merlin (protein sličan Moesin-ezrin-radiksinu, poznat i kao švannomin) je protein supresor tumora kodiran genom neurofibromatoze tipa 2 NF2. Gubitak funkcionalnih mutacija ili delecija u NF2 uzrokuje neurofibromatozu tipa 2 (NF2), višestruku tumorsku bolest živčanog sustava. NF2 karakterizira razvoj bilateralnih vestibularnih švannoma. U bolesnika s NF2 mogu se razviti i švanomi na drugim kranijalnim i perifernim živcima, kao i meningiomi i ependimomi. Jedini potencijalni tretman je operacija/radiokirurgija, koja često rezultira gubitkom funkcije zahvaćenog živca. Postoji hitna potreba za kemoterapijama koje usporavaju ili uklanjaju tumore i sprječavaju njihovo stvaranje u pacijenata s NF2. Zanimljivo je da se mutacije NF2 i inaktivacija merlina javljaju i kod spontanih švanoma i meningioma, kao i drugih vrsta raka, uključujući mezoteliom, multiformni gliom, dojke, kolorektalni karcinom, kožu, karcinom bubrežnih stanica bez stanica, rak jetre i prostate. Osim za maligne mezoteliome, uloga NF2 mutacije ili inaktivacije nije dobila veliku pozornost u raku, a NF2 bi mogao biti relevantan za prognozu i buduće kemoterapijske pristupe. Ovaj pregled raspravlja o utjecaju gubitka funkcije merlina u tumorima povezanim s NF2 i običnim karcinomima ljudi. Također raspravljamo o statusu gena NF2 i signalnim putevima merlina pogođenim različitim tipovima tumora i molekularnim mehanizmima koji dovode do tumorigeneze, progresije i farmakološke rezistencije.

Izjava o sukobu interesa

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Figure

Organizacija domene Merlin i molekularna…

Organizacija domene Merlin i molekularna konformacija. a) Dijagram strukturnih domena merlina. b)…

Merlin inhibira membranske receptore i ...

Merlin inhibira membranske receptore i signalnu kaskadu obitelji RhoGTPase.


Sažetak

Otprilike desetina svih karcinoma uzrokovana je virusima ili povezana s virusnom infekcijom. Nedavni globalni događaji, uključujući pandemiju koronavirusa-2019 (COVID-19), znače da se ljudski susret s virusima povećava. Razvoj raka kod osoba s virusnom infekcijom može potrajati mnogo godina nakon infekcije, pokazujući da je uključivanje virusa u razvoj raka dug i složen proces. Ova složenost proizlazi iz individualne genetske heterogenosti i mnogih koraka uključenih u razvoj raka zahvaljujući virusima. Proces tumorigeneze vođen je složenom interakcijom između nekoliko virusnih čimbenika i faktora domaćina što dovodi do stvaranja tumorskog mikrookolja (TME) koje je idealno i potiče nastanak tumora. Virusi povezani s ljudskim rakom osiguravaju njihov opstanak i proliferaciju aktiviranjem nekoliko staničnih procesa uključujući upalu, migraciju i invaziju, otpornost na apoptozu i supresore rasta. Osim toga, većina humanih onkovirusa izbjegava imunološko otkrivanje i može aktivirati signalne kaskade uključujući puteve PI3K-Akt-mTOR, Notch i Wnt povezane s pojačanom proliferacijom i angiogenezom. Ovaj stručni pregled ispituje i sintetizira više bioloških čimbenika povezanih s onkovirusima i signalne kaskade koje aktiviraju ti virusi doprinoseći onkogenezi virusa. Posebno proučavam i pregledavam Epstein -Barrov virus, humane papiloma viruse i Kaposijev sarkomski herpes virus u kontekstu patogeneze raka. Zaključujem s budućim pogledima na terapijsko ciljanje virusa i s njima povezane onkogene putove unutar TME -a. Ove strategije protiv raka mogu biti u obliku, ali nisu ograničene na, antitijela i inhibitora.


Uloge virusa u okolišu

Državno sveučilište San Diego, Odjel za biologiju, San Diego, CA, SAD.

Odjel za mikrobiologiju, Institut Pasteur, 25, rue du Dr. Roux, 75724 Pariz, Francuska.

Biološki fakultet, Technion - Izraelski tehnološki institut, grad Technion, Haifa 32000, Izrael.

Državno sveučilište San Diego, Odjel za biologiju, San Diego, CA, SAD.

Odjel za mikrobiologiju, Institut Pasteur, 25, rue du Dr. Roux, 75724 Pariz, Francuska.

Biološki fakultet, Technion - Izraelski tehnološki institut, grad Technion, Haifa 32000, Izrael.

Virusi su važni mikrobni predatori koji utječu na globalne biogeokemijske cikluse i potiču evoluciju mikroba, iako se njihov utjecaj često podcjenjuje. Virusi se razmnožavaju nakon pričvršćivanja i prenošenja njihovog genetskog materijala u stanicu domaćina. Stanični stroj domaćina tada se preusmjerava na stvaranje više virusa i rezultira smrću stanice domaćina u velikoj većini slučajeva. Virusi su razvili intrigantne mehanizme za korištenje proteina domaćina za vlastitu obranu i prebacivanje metabolizma s domaćina na virus, što je tema koja se razmatra u vezi s bakterijskim virusima u ovom posebnom izdanju časopisa Mikrobiologija okoliša (Roucourt i Lavigne, 2009.).

Globalno, procjenjuje se da postoji 1e31 čestica nalik virusu. Trenutno se smatra da su većina virusa fagi koji inficiraju bakterije, ali arhealni i eukariotski virusi zasigurno su važne komponente većine ekosustava. Budući da je prosječno vrijeme poluraspada slobodnih virusa u većini ekosustava ∼48 h, procjenjuje se da se svake minute proizvede 1e27 virusa. To znači da otprilike 1e25 mikroba, ili oko 100 milijuna metričkih tona, umire svakih 60 s zbog virusa. Viralno grabežljivost, u kombinaciji s protističkom ispašom, sposobna je održavati mikrobni broj na vrijednostima manjim od nosivosti sustava i kao takva igra važnu ulogu u kontroli mikrobnih zajednica. U ovom posebnom izdanju Sandaa i kolege (2009.) izvješćuju o istovremenoj kontroli mikrobne raznolikosti i virusnom predacijom (kontrola odozgo prema dolje) i dostupnošću supstrata (kontrola odozdo prema gore).

Većina našeg znanja o ulozi virusa u prirodnom okruženju dolazi iz studija morskih mikrobnih zajednica. U svjetskim oceanima oko polovica organske tvari proizvedene fotosintezom podržava proizvodnju novih heterotrofnih mikroba (oba Bakterije i Arheja). Virusi i protisti tada ubijaju otprilike jednake proporcije ovih virusa (Fuhrman i Noble, 1995.). Lizirane stanice postaju otopljena organska tvar koju mogu koristiti druge heterotrofne bakterije. To znači da smrtnost uzrokovana virusima povećava neto disanje, oslobađanje CO2 i recikliranje hranjivih tvari u svjetskim oceanima. Virusi i njihov mikrobni plijen također su iznimno raznoliki, brojni i aktivni u morskim sedimentima (Danovaro et al., 2002. Breitbart et al., 2004a). Štoviše, virusi utječu na primarnu produktivnost ubijajući dijatomeje, dinoflagelate i cijanobakterije, kao i oslobađanjem hranjivih tvari (Suttle et al., 1990.). Dakle, virusi mogu činiti vrlo značajan dio ciklusa ugljika u oceanu.

Čini se da su virusi sveprisutni i prijavljeni su iz bilo kojeg okruženja u kojem je život prisutan, od slatkih voda do pijeska pustinje Sahara. Međutim, vrlo se malo zna o ekološkoj ulozi virusa u većini ekosustava. U tlima, potencijalno najvećoj biosferi na planeti, većina virusnih studija koncentrirala se na procjenu njihove brojnosti i taksonomije. Virusi su povezani s rizosferom biljaka (Ackermann, 1997.), a česti su i u nekim od najsurovijih okruženja na planeti, u rasponu od toplih izvora (riža et al., 2001. Rachel et al., 2002. Breitbart et al., 2004b Redder et al., 2009.) do hipersolanih voda (Nuttall i Dyall-Smith, 1993.). U mnogim od ovih ekstremnih ekosustava virusi su jedini poznati mikrobni predatori.

Metagenomske analize prirodnih zajednica i niša koje je stvorio čovjek pokazale su da su virusi iznimno raznoliki i novi. Na primjer, 1 kg morskog sedimenta može sadržavati više od milijun različitih virusnih tipova, a 200 l morske vode može sadržavati oko 5000 virusnih tipova (Breitbart et al., 2002. 2004a). A u ljudskim crijevima može živjeti najmanje 1000 različitih virusa (Breitbart et al., 2003.). Velika većina (> 70%) genetskog materijala koji nose ovi virusi potpuno je nekarakterističan i prirodne virusne zajednice vjerojatno predstavljaju najveće neistraženo područje genetskog informacijskog prostora preostalo na planeti. Metagenomska analiza krvi također je pokazala da zdravi ljudi nose brojne nove, nepoznate viruse (Breitbart i Rohwer, 2005), uključujući fag do poznatih ljudskih patogena (Gaidelytëet al., 2007.). Utjecaj ovih virusa na zdravlje ljudi trenutno je nepoznat, ali očekujemo eksploziju istraživanja na ovom području u sljedećih nekoliko godina.

Osim što utječu na biogeokemijske cikluse, virusi potiču evoluciju mikroba prirodnom selekcijom mikroba otpornih na infekciju i bočnim prijenosom gena. Mnogi virusi su grabežljivci specifični za soj. Stoga, kako određeni mikrobni soj postaje dominirajući u sustavu, njegovi će se virusni predatori eksponencijalno širiti i ubiti. To će ostaviti nišu za prerastanje još jednog mikrobnog soja, koji će kasnije biti ubijen od strane drugog virusnog tipa. To znači da će se dominantne mikrobne vrste unutar sustava stalno okretati. Ova hipoteza "ubij pobjednika" može objasniti veći dio uočene mikrobne raznolikosti i promjena u strukturi zajednice (Thingstad, 2000).

Virusi su također važni izmjenjivači genetskih informacija između domaćina jer ubrizgavaju svoje genome u stanice domaćina. Na primjer, većina potpuno sekvenciranih mikrobnih genoma sadrži provirusne sekvence. Provirusi su virusi koji su integrirali svoje genome u genom domaćina i repliciraju se s domaćinom. Većina provirusa može se aktivirati kasnije i nakon toga ubiti svog domaćina. Mnogi provirusi također izražavaju gene, koji mogu dramatično promijeniti fenotip stanice domaćina. Većina sojeva okoliša Vibrio kolera, na primjer, nisu ljudski patogeni sve dok nisu zaraženi provirusom koji nosi toksin kolere. Stjecanje i gubitak provirusa jedan je od najčešćih mehanizama lateralnog prijenosa gena.

Virusi također premještaju ekološki važne gene s domaćina na domaćina. Na primjer, virusi koji inficiraju morske cijanobakterije Prochlorococcus i Synechoccus često nose gen (psbA) koji kodira protein središnji u fotosintezi (Mann et al., 2003. Lindell et al., 2004.). Ovi virusi izražavaju ovaj i druge gene fotosinteze tijekom infekcije i smatra se da koriste fotosintetske proteine ​​za održavanje te stanice domaćina u životu i proizvodnju energije tijekom ciklusa infekcije (Lindell et al., 2005. Clokie et al., 2006.). Međutim, u nekim slučajevima, kada virus premješta ovaj središnji gen iz jednog mikrobnog soja u drugi, rekombinacijski događaj može ugraditi dijelove virusnog gena u domaćina (Zeidner et al., 2005. Sullivan et al., 2006.). Ovaj događaj može istodobno deaktivirati virusni genom, omogućujući domaćinu da preživi infekciju, te promijeniti genotip domaćina. Još jedan intrigantan primjer je horizontalni prijenos gena biosinteze sfingolipida koji proizvode ceramide s kokolitorfora na njihove viruse (Wilson et al., 2005. Monier et al., 2009.). Ti se geni, koji mogu biti uključeni u izazivanje programirane stanične smrti, izražavaju tijekom infekcije (Allen et al., 2006.), kao i za vrijeme cvjetanja kokolitofora u prirodnoj mikrobnoj zajednici mezokozmosa (Pagarete et al., 2009.). Ovi primjeri, gdje su virusi zadržali gene domaćine i aktivno ih izražavaju tijekom infekcije, pokazuju da virusi nisu samo vektori za horizontalni prijenos gena, već da prijenos gena utječe na evoluciju i mikrobnih domaćina i virusa.

Virusi ne samo da premještaju gene iz jednog organizma u drugi, već su i sposobni premještati genetski materijal između ekosustava. Utvrđeno je da se neke virusne sekvence sveprisutno šire biosferom (Breitbart et al., 2004c Short and Suttle, 2005). Također postoje dokazi da se virusi iz jedne okoline mogu uspješno inficirati i razmnožavati na mikroorganizmima iz nepovezanih okruženja (Wilhelm i Matteson, 2008). Ovi rezultati pružaju podršku da se virusi mogu kretati po cijelom svijetu i premještati gene između ekosustava. Slično, nedavno istraživanje RNA virusa u uzorcima ljudske stolice pokazalo je da biljni virusi učinkovito prolaze kroz ljudska crijeva i šire se sjemenkama (Zhang et al., 2006.). Na taj način virusi mogu koristiti životinje za kretanje s mjesta na mjesto.

Naše znanje o virusima iz okoliša uvelike se povećalo u posljednjem desetljeću, no ipak imamo još mnogo toga za naučiti čak i o najbolje proučenim okruženjima, što pokazuju izvješća u ovom posebnom izdanju. Novi se virusi još uvijek otkrivaju, a njihovi genomi nastavljaju otkrivati ​​mnoštvo novih gena i novih potencijalnih funkcija (Redder et al., 2009. Sullivan et al., 2009.). Ogromna virusna raznolikost otkriva se u svakom novom istraživanom staništu (Rosario et al., 2009.) i tek počinjemo shvaćati vremensku i prostornu varijabilnost raznolikosti prirodnih virusnih populacija (Chen et al., 2009 Kratko i kratko, 2009). Također su zabilježene sezonske i dnevne promjene u proizvodnji virusa (Winget i Wommack, 2009), a pokazalo se da virusno posredovana smrtnost bakterija značajno utječe na kruženje ugljika u južnom oceanu (Evans et al., 2009 ).

Stupanj mikrobne smrtnosti ovisi o njihovoj osjetljivosti na virusnu infekciju, no mnogi su mikrobi otporni na infekciju. Različiti stupnjevi rezistencije i osjetljivosti vjerojatno će biti jedan od čimbenika koji olakšavaju dugotrajni suživot i domaćina i virusa u prirodi. Međutim, malo se zna o mehanizmima i dinamici rezistencije u okolišnim sustavima domaćin -virus. U ovom posebnom izdanju Tomaru i kolege (2009.) izvješćuju o fenomenu reverzibilne rezistencije dinoflagelata na RNA virus i sugeriraju da je odgovoran unutarstanični mehanizam supresije.

Kako troškovi sekvenciranja opadaju, provode se sve više usporednih genomskih studija koje otkrivaju zapanjujuće sličnosti između virusa izoliranih na istom domaćinu u različito vrijeme i na različitim mjestima (Angly et al., 2009. Ceyssens et al., 2009. Redder et al., 2009. Weynberg et al., 2009.) što ukazuje na to da ćemo, ako se na odgovarajući način uzorkuje okoliš, na kraju steći razumijevanje virusne raznolikosti koja postoji u prirodi. Jasno je da virusni genomi nisu statični, a kao što je gore spomenuto, na njihovu evoluciju utječe prijenos gena između domaćina i virusa (Sullivan et al., 2009. Weynberg et al., 2009), kao i mutacijom i rekombinacijom između virusa (Marston i Amrich, 2009 Redder et al., 2009 ).

Konačno, u ovom posebnom izdanju Kropinski i kolege (2009.) iznijeli su racionalnu shemu za imenovanje novo izoliranih bakterijskih i archael virusa koju bismo trebali razmotriti, a Brüssow (2009.) predstavlja intrigantnu povijesnu perspektivu o podrijetlu životinja mnogih ljudskih virusa .

Tijekom posljednjeg desetljeća, novi i uzbudljivi nalazi u području ekološke virologije predvodili su nedavno oživljavanje istraživanja bakterijskih virusa. Nadalje, otkriće izrazito različitih archael virusa otvorilo je vrata potpuno novom području istraživanja virusa. Iako poznati arhealni virusi otkrivaju izniman stupanj raznolikosti u pogledu morfotipova i genoma, to bi ipak moglo biti podcjenjivanje: oni su trenutno najmanje proučavana komponenta biosfere i samo su izolirani iz ograničenog broja staništa (gotovo isključivo iz geotermalnih i hipersalnih sredina).

Unatoč nedavnom povećanom interesu za okolišne viruse, naše je znanje i dalje rijetko. Još uvijek samo grebemo površinu otkrića globalne virusne raznolikosti, slabo razumijemo funkcionalnost većine gena u globalnom virusnom genskom fondu i uloge koje imaju u interakciji sa svojim domaćinima, a još uvijek se borimo s razumijevanjem virusne utjecaj na ekološke i evolucijske procese. Desetljeće koje dolazi obećava mnogo na tim poljima.


LGP2 smanjuje proizvodnju interferona tijekom infekcije virusima sezonske humane influence influence A koji aktiviraju regulatorni faktor 3 interferona

LGP2, članu obitelji receptora sličnih RIG-I, nedostaju domene za regrutiranje aktivacije amino-terminalne kaspaze (CARDs) potrebne za pokretanje aktivacije transkripcije regulatornog faktora 3 interferona (IRF3) i interferona (IFN). Uloga LGP2 u infekciji virusom je kontroverzna, a jedini eksperimenti LGP2 koji su prethodno provedeni s virusima influence A sisavaca koristili su oslabljeni virus prilagođen mišu H1N1 A/PR/8/34 (PR8) koji ne kodira protein NS1. Ovdje utvrđujemo ima li LGP2 ulogu tijekom infekcije divljim tipom, atenuiranih virusa influence A koji su cirkulirali u ljudskoj populaciji, konkretno dvije vrste sezonskih virusa influence A: (i) virusi H3N2 i H1N1 koji aktiviraju transkripciju IRF3 i IFN i (ii) nedavni virusi H1N1 koji blokiraju ove dvije aktivacije. U ljudskim stanicama inficiranim virusom H3N2 koji aktivira IRF3, prekomjerna ekspresija LGP2 ili njegove represorske domene smanjila je aktivaciju STAT1 i transkripciju IFN-β približno 10 puta. Prekomjerna ekspresija LGP2 također je uzrokovala 10 puta smanjenje aktivacije STAT1 tijekom infekcije drugim virusima sezonske influence A koji aktiviraju IRF3. Koristeći mišje stanice LGP2 (+/+) i LGP2 (-/-), pokazujemo da je endogeni LGP2 smanjio produkciju IFN-a tijekom infekcije virusom H3N2 3 do 4 puta. Nasuprot tome, i u mišjim i u ljudskim stanicama zaraženim H1N1 virusima koji ne aktiviraju IRF3, LGP2 nije imao detektirajuću ulogu. Ovi rezultati pokazuju da LGP2 snižava proizvodnju IFN -a tijekom infekcije virusima sezonske influence A koji aktiviraju transkripciju IRF3 i IFN. Zanimljivo je da LGP2, protein domaćin induciran tijekom infekcije virusom influence A, snižava antivirusni IFN odgovor domaćina.

Figure

Virusi H3N2 Ud i H1N1 Tx91 imaju različite učinke na urođenu imunološku signalizaciju.…

LGP2 se inducira nakon infekcije ...

LGP2 se inducira nakon infekcije virusima H3N2 Ud i H1N1 Tx91.…

LGP2 inhibira aktivaciju STAT1 u ...

LGP2 inhibira aktivaciju STAT1 u ljudskim stanicama inficiranim virusom H3N2 Ud.…

LGP2 inhibira aktivaciju STAT1 u ...

LGP2 inhibira aktivaciju STAT1 u ljudskim stanicama inficiranim H3N2 Wisc05 i ...

LGP2 snižava proizvodnju IFN -a u…

LGP2 snižava proizvodnju IFN -a u MEF -ovima zaraženim virusom H3N2 Ud, ali ...


Novi način prenošenja virusa

Većina terapija onkolitičkim virusima testirana je kod pacijenata s melanomom ili tumorima mozga, a većina tretmana je davana kao injekcije u tumore. Dvije nove studije ističu napore da se poveća broj vrsta raka liječenih onkolitičkim virusnim terapijama, kao i metode isporuke.

Jedna od studija pokazala je da bi onkolitički virus isporučen intravenozno mogao proći krvno -moždanu barijeru i ući u tumore mozga, ubijajući tumorske stanice. Za liječenje se koristi vrsta virusa poznata kao reovirus, koji uzrokuje blage simptome prehlade ili želučane bube kod djece.

U drugoj studiji, istraživači su testirali virus Maraba, koji je izvorno izoliran iz jedne vrste pješčane muhe u Brazilu, kao način senzibiliziranja tumora na imunoterapiju u mišjem modelu trostruko negativnog raka dojke.

U obje studije, istraživači su otkrili da davanje terapije onkolitičkim virusom prije operacije može promijeniti imunološki odgovor tijela i pojačati učinke naknadnog liječenja inhibitorom kontrolne točke.

Pristup imunoterapije pomoću virusa Maraba (gore) i inhibitora kontrolnih točaka izliječio je agresivni rak dojke kod miševa.

"Kombinirane imunoterapije poput ovih mogu biti najučinkovitije ako se koriste u ranoj fazi liječenja kada je opterećenje tumora manje, a imunološki sustav netaknut", istaknula je dr. Sc. Marie-Claude Bourgeois-Daigneault sa Sveučilišta u Ottawi, istraživač na Marabi proučavanje virusa.


Uloga metabolita fosfatidilkolina i kolina u proliferaciji i preživljavanju stanica

Reorganizacija metaboličkih puteva u karcinomu olakšava protok ugljika i reducira ekvivalente u anaboličke putove na račun oksidativne fosforilacije. To omogućuje stanicama koje se brzo dijele s potrebnim prekursorima za sintezu membrane, proteina i nukleinske kiseline. Temeljna metabolička smetnja u karcinomu je pojačana sinteza masnih kiselina usmjeravanjem glukoze i/ili glutamina u citosolni acetil-CoA i povećanom regulacijom ključnih biosintetskih gena. Ovaj lipogeni fenotip također se proteže na proizvodnju složenih lipida uključenih u sintezu membrane i signalizaciju na bazi lipida. Stanice raka pokazuju osjetljivost na ablaciju sinteze masnih kiselina, vjerojatno kao rezultat smanjene sposobnosti sinteze složenih lipida uključenih u signaliziranje ili putove rasta. Skupili su se dokazi da fosfatidilkolin, glavna fosfolipidna komponenta eukariotskih membrana, kao i metaboliti kolina dobiveni njegovom sintezom i katabolizmom, doprinose i proliferativnom rastu i programiranoj staničnoj smrti. Ovaj će pregled detaljno prikazati naše trenutno razumijevanje o tome kako koordinirane promjene u dostupnosti supstrata, ekspresiji gena i aktivnosti enzima dovode do promijenjene sinteze fosfatidilkolina u raku, te kako te promjene izravno ili neizravno pridonose malignom rastu. Nasuprot tome, apoptoza cilja na ključne korake u sintezi i razgradnji fosfatidilkolina koji su povezani s poremećajem regulacije staničnog ciklusa, pojačavajući središnju ulogu te fosfatidilkolina i njegovih metabolita u određivanju sudbine stanica.


Drevni virusi koji djeluju u ranom ljudskom razvoju mogu igrati ulogu u raku

Institut St. Laurent, neprofitni institut za medicinska istraživanja fokusiran na sistemsku biologiju bolesti, objavio je danas u studiji objavljenoj u srpnju Biologija genoma, da genetska tvar, koju je znanstvena zajednica prethodno zanemarila, može odigrati važnu ulogu u raku. Studija, "VlincRNA kontrolirane retrovirusnim elementima zaštitni su znak pluripotencije i raka" otkrila je da novi nekodirani dijelovi ljudskog genoma poznati kao vlincRNA (vrlo duge međugene, nekodirajuće RNK) pokrenuti drevnim virusima sudjeluju u biologiji matičnih stanica, te u razvoju raka. Ono što je važno, skupina istraživača iz SAD -a, Europe i Rusije otkrila je da je uklanjanje ovih vlincRNA uzrokovalo smrt stanica raka.

"Understanding this previously ignored part of the human genome, its role in human development, and how it may be taken over by disease, opens a new frontier in science with important implications for medical advances," said Philipp Kapranov, Ph.D., lead researcher at the St. Laurent Institute. "Future research into the role and function of vlincRNAs holds promise for both highly targeted diagnostic tests and more precise cancer treatments.

Up to 98 percent of human genomic matter is known as "junk" or "dark matter" non-coding DNA, and had for years attracted little interest among scientists who doubted its role in human health and disease. Recent research has begun to identify that part of that non-coding DNA is used by the cell to make RNA such as vlincRNA, highly tissue-specific RNA chains of unusually large lengths, many of which are only found in embryonic or cancerous cells. VlincRNAs found in these two types of cells tend to be expressed based upon genetic signals from ancient viruses that invaded our ancestors' genome millions of years ago and were gradually "domesticated" over evolutionary time. The number of vlincRNAs expressed by these domesticated viral sequences correlates with both embryonic development and malignant cancers.

"St. Laurent Institute has adapted true single-molecule sequencing technology to global transcriptome analysis, providing state-of-the-art technology for the measurement of the output of the human genome," said Georges St. Laurent III, Scientific Director of the St. Laurent Institute. "Based upon this technology, we now have a greater understanding of transcriptome regulation, with potential to lead to therapeutic targets and better disease diagnostics."

About the study

The observational study published in Biologija genoma utilized publicly available and unpublished data sets to find 2,147 vlincRNAs that cover 10 percent of the human genome, suggesting that their production is a common, yet undiscovered, feature of human DNA. The vlincRNAs were shown to be present in cancerous cells as well as stem cells and normal human tissues. Certain types of vlincRNAs, especially those triggered by the signals from domesticated ancient viruses, are seen at specific stages of normal development.

Researchers found that some of these vlincRNAs are co-opted by cancer-associated transcriptional programs. Importantly, removal of these RNAs causes the death of cancer cells providing a clear direction for the development of therapeutics and better diagnostics for cancer patients. VlincRNAs may contribute to the regulation of gene expression in the nucleus of the cell. Future study of vlincRNAs may illuminate the biological principles that link together stem cells and cancer.

Dr. Kapranov, Genomics Team Leader at St. Laurent Institute, first discovered large scale production of non-coding RNA from human genome in 2002 as reported in Znanost.


Interferons: Meaning, Production and Applications

Interferons are natural glycoproteins produced by virus-infected eukaryotic cells which protect host cells from virus infection. They were discovered by Isaacs and Lindenmann in 1957 in course of a study of the effect of UV-inactivated influenza virus on chick chorioallantoic membrane kept in an artificial medium.

They observed that the infected membrane produced a soluble substance in the medium which could inhibit the multiplication of active influenza virus inoculated in fresh chick chorioallantoic membranes. The substance was called interferon because it interfered with intra­cellular multiplication of viruses.

Later observations confirmed that such host-produced antiviral substances were common to many viruses. Viral interference is a phenomenon observed when multiplication of one virus is inhibited by another virus. For instance, when influenza-A virus is inoculated into the allantoic cavity of an embryonated egg followed after 24 hr by influenza-B virus, the multiplication of influenza-B virus is partly or completely inhibited. The reason why influenza-B virus cannot multiply is that the influenza-A virus infected cells produce interferon which partly or totally inhibits multiplication of B virus. The interferon also protects cells from influenza A virus.

Characteristics of Interferons:

An outstanding feature of interferons is that they are host-cell-specific and not virus-specific. This means that interferons produced by mouse or chicken will not protect human cells against the same virus which induced interferon in the experimental animals. On the other hand, an interferon produced by a virus X in an animal will protect the animal also from other viruses.

This is because interferons do not interact directly with the viruses. But they induce the virus infected cells to synthesize antiviral proteins which inhibit viral multiplication. These proteins have a wide inhibitory spectrum. As a result, not only the interferon-inducing virus, but others are also inhibited.

The reason why interferon produced by one species does not protect another species is that the same virus produces different interferons in different species. It has been observed that interferons produced by different host species following infection by the same virus differ in molecular weight as well as in other properties, like isoelectric point etc. Not only different species produce different interferons, different tissues of the same animal produce different interferons.

All types of interferons are proteins having a comparatively low molecular weight ranging between 15,000 to 40,000 Daltons. Hence, they are non-dialyzable and destroyed by proteolytic enzymes. Interferons are fairly stable at low pH (pH2) and can withstand moderate temperature being stable at 37°C for an hour or so. They are produced in minute amounts by the infected cells as a longer precursor having 23 amino acid residues more than the mature molecule.

Human interferons are of three main types. These are called alpha interferons (α-IFN), beta-interferons (β-IFN) and gamma-interferons (γ-IFN). Alpha-interferon contains many subtypes. The total subtypes exceed 20 in number.

It is produced by the B-lymphocytes, monocytes and macrophages. β-IFN is produced by the fibroblasts in the connective tissues. γ-IFN is synthesized by the T-lymphocytes after they are activated by antigens. α-IFN has been shown to be coded by as many as 20 distinct chromosomal genes, indicating thereby that the subtypes of this interferon represent a family of closely related proteins.

β-IFN appears to be a glycoprotein. It is coded by a single human gene. All the genes of α-IFN and β-IFN are located on the short arm of human chromosome 9. α-IFN proteins are all 166 amino acid long (except one). They are non-glycosylated and the proteins are monomeric. The single β-IFN protein is also 166 amino acid long and a glycoprotein. It is dimeric.

Production of Interferons:

Interferons are produced by living animal cells, both in vivo as well as cultured cells. Interferon production and its antiviral activity require expression of cellular genes, and these functions are blocked by inhibitors of transcription and translation. Thus, virus-infected host cells fail to produce interferon in presence of actinomycin D, an inhibitor of eukaryotic RNA polymerase. When the inhibitor is added after 2 hr of infection, interferon production is not inhibited, suggesting that transcription is completed by that time.

Interferon production starts after initiation of viral maturation and continues for 20 to 50 hr after that. Then the production stops, due to formation of a repressor which presumably is formed or activated only when the interferon concentration in the producing cell exceeds a certain threshold concentration. Most of the interferon is transported from the producing cell to other neighbouring cells.

The substance in a virus that is responsible for interferon synthesis by the host cell is known as interferon inducer. The nature of this substance was identified by Merigan (1970) as double-stranded RNA. The activity seems to reside in polyribonucleotide’s with a high helical content. The double- stranded RNA viruses — like reoviruses — can act as interferon inducer without replication. Single- stranded RNA viruses can act as inducers only after replication when they form double-stranded replicative intermediates. DNA-viruses can also induce interferons, presumably due to overlapping transcription of viral DNA as observed in case of vaccinia vinus (Fig. 6.39).

Fungal viruses which have mostly double-stranded RNA genomes are also efficient inducers of interferons. Some synthetic polymers containing riboinosinic acid, ribocytidylic acid (Poly I: C) as well as those containing riboadenylic acid and ribouridylic acid (Poly A: U) are also good inducers. All interferon inducers are characterized by high molecular weight, high density of anionic groups and resistance to enzymatic degradation. DNA and DNA-RNA hybrids have been found to be ineffective as interferon inducers.

The induction of interferon synthesis concerns α- and β-interferon’s which belong to a single class, called Type I. Gamma-interferon belongs to a separate class, called Type II. The human Υ-interferon is the single representative of its type. The gene coding the y-interferon protein is located on the long arm of chromosome 12. The gene has three introns, while the genes of α- and β- interferons are without any introns. Gamma-interferon (human) has 146 amino acids and is an N-glycosylated tetrameric protein. It is induced by antigenic stimulation of T-lymphocytes.

In presence of the inducer which is viral ds-RNA, the α- and β-interferon genes of the host chromosome(s) are activated to produce interferon m-RNAs. Those are then translated intoα- and β- interferon proteins. These proteins at first accumulate in the producing cell and eventually leave the cell to reach neighbouring host cells.

As the interferon concentration in the producing cell rises above a threshold level, it activates another gene of the producing cell which codes for a repressor protein which feeds back and stops further synthesis of interferon. As a result, virus-infected cells generally produce only small quantities of interferons.

The interferon molecules that leave the producing cell reach the neighbouring uninfected host cells and interact with the cell membrane or nuclear membrane receptors of these cells. Thereby these cells are induced to synthesise antiviral proteins. These antiviral proteins are the actual agents that provides protection to these host cells against viral infection.

Mechanism of Action of Interferons:

Type I interferons include α-IFN and β-IFN. These interferons do not interact with the viruses directly causing their inhibition, but they induce the formation of antiviral proteins which are activated to inhibit viral multiplications. These interferon-regulated proteins (IRPs) act presumably by blocking synthesis of the macromolecular components necessary for viral multiplication.

A general scheme for mechanism of action of type I interferons is shown in Fig. 6.40:

Several interferon regulated host proteins (IRPs) have been identified, though all of them have not been fully characterized. Among the better known of these proteins are a protein kinase and an enzyme catalyzing the formation of a short polymer of adenylic acid, the 2′, 5′-oligoadenylate synthetase (2′-5′ A synthetase).

The protein kinase is induced by Type I interferons. It has to be activated by ds-RNA. The activated kinase catalyses phosphorylation of initiation factor (el F-2) thereby causing inhibition of protein synthesis (Fig. 6.41).

The 2′-5′-oligoadenylate synthetase is an enzyme also induced by Type I interferons which requires activation by ds-RNA like the protein kinase. The activated synthetase acts as an activator of an endonuclease, RNase L. The activated RNAse degrades viral ss-RNA (Fig. 6.42).

Another group of proteins, called Mx-proteins induced by α- and β-IFN are known to possess intrinsic antiviral activity, although the exact molecular mechanism by which they inhibit viral multiplication is not known. Mx-proteins have been reported to play a major controlling role in infections caused by influenza viruses in experimental animals as well as in humans.

Type II interferon includes g-IFN which is also known as immune IFN. Although g-IFN also possesses anti-viral activity, its major role is in the immunity through activation of cytotoxic T-lymphocytes which can destroy virus infected cells. Besides T-lymphocytes, other naturally occurring killer cells like macrophages and monocytes are also activated by g-IFN. Thus, in contrast to that of Type I interferons, the antiviral effect of g-IFN is expressed through activating the killer cells of the body which destroy the virus-infected cells.

Type II interferon induces the major histocompatibility antigens of human cells. Expression of these antigens is essential for immuno-potent cells to present foreign antigens to the T-lymphocytes during generation of specific immune responses.

IFN induced expression of these major histocompatibility antigens represents an important contribution of the antiviral activity of g-IFN through enhancement of the activity of cytotoxic T-lymphocytes. The activation of cytotoxic T-lymphocytes by y-IFN also implies its possible role in elimination of cancer cells which are recognized by the immune system of the body as foreign objects.

Applications of Interferons:

Interferons could be ideal agents for combating viral diseases. They inhibit viral multiplication at such low concentration which is non-toxic to uninfected cells. One interferon can inhibit many viruses. But there are certain draw-backs which stand in their use.

Firstly, for application in humans, interferon must be of human origin, though interferons produced in monkey kidney cell cultures are also effective in humans. Interferons are produced in very small quantities and it is difficult to get them in sufficient quantity in pure form for clinical application. Another factor is that interferons are effective only for short periods and as such can be used against only acute infections, like influenza.

The difficulty of obtaining sufficient quantity of pure interferon for clinical use has been overcome by cloning the α-IFN and β-IFN human genes in bacteria and yeast. By growing these transgenic organisms in mass culture, it has been possible to obtain clinically usable interferons in sufficiently large quantities. Alpha-interferon has been marketed in 1984 under the trade name Intron A.

In the following years, this biotechnologically produced interferon has been approved for clinical use against diseases like genital herpes caused by herpes-virus, hepatitis B and C. Beta-interferon has also been biotechnologically produced and marketed under the trade name Betaseron. It has been used in a disease called multiple sclerosis. A recombinant g-interferon has been found effective against an inherited chronic disease, called granulomatous disease.

The neutrophils of the affected individual are unable to kill the infectious bacteria. Application of y-IFN to such persons restores the ability of the neutrophils to kill bacteria. As the disease is chronic and inherited, the affected persons must take g-IFN throughout their life to remain normal.

Interferons are not only antiviral, but they have also anticancer activity. Clinical trials have shown that interferons have effect against only some types of tumours. Alpha-interferon has been approved for treating hairy-cell leukemia, and Kaposi’s sarcoma, a cancer that occurs in AIDS patients.

Gamma-interferon has been mainly used as an immuno-stimulant in cancer patients. Resistance against tumours in the body is controlled by the immune response against tumour antigens. The cytotoxic T-lymphocytes recognize these antigens as foreign and destroy them. Gamma-interferon can stimulate the cytotoxic function of T-lymphocytes and other natural killer cells of the body, thereby helping to control the tumour cells.