Informacija

Izaziva li Remdesivir supresiju koštane srži?

Izaziva li Remdesivir supresiju koštane srži?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Prema Wikipediji, Remdesivir je prolijek GS-441524 koji je analog nukleozida.

Znam da su nukleotidi građevni blokovi i DNA i RNA, što znači da analozi nukleotida koji sprječavaju stvaranje virusne RNA mogu spriječiti i stvaranje normalne stanične DNA, što znači da mogu uzrokovati probleme u diobi stanica. To se također odražava u analognom članku nukleotida Wikipedije:

Oni nisu specifični za virusnu DNA, a također utječu na mitohondrijsku DNA. Zbog toga imaju nuspojave poput supresije koštane srži.

Pa uzrokuje li Remdesivir potiskivanje koštane srži?

Ako ne, objasnite zašto.


In-vitro profiliranje izvan cilja pokazuje da je Remdesivir visoko selektivni antivirusni agens:

Sveukupno, stanični i biokemijski testovi pokazali su nizak potencijal za RDV da izazove toksičnost izvan cilja, uključujući toksičnost specifičnu za mitohondrije, u skladu s prijavljenim profilom kliničke sigurnosti.

Ovo nije vrlo potpun odgovor, ali članak wikipedije ne ide u detalje niti povezuje reference koje objašnjavaju mehanizam pomoću kojeg analozi nukleozida potiskuju funkciju koštane srži. Tako da ne mogu reći da li rezultati testa u mojoj vezi isključuju supresijski učinak remdesivira


Virusi i zatajenje koštane srži

Neke se generalizacije mogu izvući iz pregleda zatajenja koštane srži povezanog s virusom. Priča o B19 parvovirusu pokazuje da virusna infekcija može biti okultni uzrok zatajenja srži. Iako je epidemiologija prolazne aplastične krize sugerirala virusnu etiologiju, implikacija jednog virusa bila je iznenađujuća, sporadična pojava kroničnog zatajenja koštane srži kod imunosupresivnih osoba nije imala nikakve značajke virusne bolesti. Inkriminacija parvovirusa u tim je slučajevima zahtijevala razvoj specifičnih imunoloških i molekularnih testova. Studije retrovirusa na ljudima i životinjama pokazale su da male promjene u genomu virusa mogu imati dramatične učinke na biologiju uzročnika i njegovu patogenost u zaraženih domaćina. Kod infekcije virusom Epstein-Barr imunološki odgovor domaćina može imati važniju ulogu u posredovanju bolesti od citotoksičnosti virusa. Konačno, povezanost aplastične anemije s hepatitisom može se podcijeniti zbog nemogućnosti dijagnosticiranja virusne infekcije bez očite bolesti jetre. Pravi spektar bolesti koštane srži zbog infekcije virusom nije poznat.


Hematološka toksičnost imunosupresivnog liječenja

Primjena imunosupresivnih lijekova može biti povezana s pojavom hematološke toksičnosti, poput anemije, zbog supresije koštane srži ili hemolize, leukopenije i trombocitopenije. Primjena azatioprina i mofetilmikofenolata češće je povezana s potiskivanjem koštane srži, dok se hemolitičko-uremijski sindrom može pojaviti nakon primjene ciklosporina, takrolimusa ili muromonaba (OKT3) i može biti povezan s gubitkom alografta. Štoviše, mikroangiopatska hemolitička anemija i trombocitopenija rijetke su, ali potencijalno teške komplikacije imunosupresivnog liječenja takrolimusom i ciklosporinom karakterizirane su intravaskularnom hemolizom zbog mehaničkog uništavanja crvenih krvnih stanica kao posljedice patoloških promjena u malim krvnim žilama. Virusne infekcije (citomegalovirus), primjena antivirusnih lijekova (ganciklovir), inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin i antagonista receptora angiotenzina II, antibakterijska sredstva (sulfametoksazol i trimetoprim) i alopurinol mogu pogoršati supresiju koštane srži, osobito ako se primjenjuju sa sredstvima koja ometaju biosinteza purina, uključujući azatioprin i mofetil mikofenolat.


Neutropenija

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Sindromi zatajenja koštane srži, uključujući aplastičnu anemiju i Fanconijevu anemiju, te bolesti koje uključuju infiltraciju koštane srži, poput malignosti ili Gaucherove bolesti, u početku se mogu javiti neutropenijom. Stoga izolirana neutropenija ne isključuje globalnu disfunkciju koštane srži. Neutropenija je komplikacija nekoliko metaboličkih bolesti, osobito bolesti skladištenja glikogena tipa IB. Pearsonov sindrom, rijedak poremećaj u kojem postoji zatajenje koštane srži (tipično anemija) i egzokrina insuficijencija gušterače, treba uzeti u obzir kad god se dijagnosticira Shwachman-Diamondov sindrom. U nekim slučajevima nije moguće identificirati temeljni uzrok neutropenije pacijenta. Uvjet kronična benigna neutropenija koristi se za opisivanje neutropenije s nejasnim uzrokom u djece bez povijesti teških ili neobičnih infekcija.


Esej o liječenju raka | Bolesti | Medicinska znanost

U ovom eseju raspravljat ćemo o lijekovima koji se koriste za liječenje raka.

Esej # 1. Citotoksični lijekovi:

Cilj kemoterapije maligne bolesti je ubiti maligne stanice bez ikakvog oštećenja normalnih stanica. Nažalost, metabolički proces malignih stanica i normalnih stanica toliko je sličan ili čak isti, da citotoksični lijek također ubija/oštećuje normalne stanice.

Citotoksični lijekovi uglavnom djeluju na stanice koje se brzo dijele ometajući funkcije DNK i RNK. DNK je vitalna komponenta stanične jezgre i bavi se diobom stanice (mitotička faza). DNK sadrži kôd koji određuje vrstu proteina koji RNA proizvodi u citoplazmi, a time i stanične funkcije. Stanice koje se ne dijele vrlo su otporne na kemoterapiju.

Iako pojedinačni citotoksični lijek ima svoju toksičnost, nuspojave s citotoksičnim lijekovima obično se javljaju općenito na stanicama koštane srži, limfnom sustavu i sluznici crijevnog trakta, koje imaju visoku stopu prometa. To dovodi do mučnine i povraćanja, supresije koštane srži (iznimke od vinkristina i bleomicina) i alopecije.

Većina citotoksičnih lijekova je teratogena i ne smije se davati tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. Citotoksični lijekovi spadaju u nekoliko klasa, od kojih svaka ima karakteristično protutumorsko djelovanje, mjesta djelovanja i toksičnost.

iv. Lijekovi koji sadrže platinu

vi. Razni citotoksični lijekovi.

I. Alkilirajući lijekovi:

To su kemijski vrlo aktivni lijekovi, koji se ubrajaju među najčešće korištene u kemoterapiji raka. Oni djeluju oštećujući DNK u jezgri stanice (uzrokuju umrežavanje DNA i pucanje niti), ometajući tako replikaciju stanica. Većina alkilirajućih lijekova citotoksična je za stanice koje se odmaraju i dijele.

Osim nuspojava uobičajenih za mnoge citotoksične lijekove, postoje dva problema povezana s njihovom duljom uporabom. Prvo, mogu uzrokovati nepovratnu sterilnost. Drugo, produljena uporaba ovih lijekova, osobito u kombinaciji s opsežnim zračenjem, povezana je s izrazitim povećanjem učestalosti akutne ne-limfocitne leukemije.

Klormetin (moštin) je vrlo otrovan lijek i sada se mnogo manje koristi u Hodgkinovoj bolesti. Mučnina i povraćanje te depresija koštane srži uobičajeno utječu na bijele stanice i trombocite česte su nuspojave.

Ciklofosfamid je neaktivan sve dok se u jetri ne metabolizira u citotoksične metabolite. Široko se koristi u liječenju kronične limfocitne leukemije, limfoma i čvrstih tumora u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.

Depresija koštane srži i gubitak kose česte su nuspojave. Metabolit u mokraći, akrolein, može uzrokovati hemoragični cistitis, što je vrlo ozbiljna komplikacija i može se izbjeći davanjem velikog unosa tekućine ili kombiniranjem s mesnom. Mesna posebno reagira s metabolitom u mokraći, sprječavajući toksičnost.

Ifosfamid je srodan ciklofosfamidu i daje se intravenozno. Manje šteti koštanoj srži, ali vjerojatnije oštećuje bubrege, mjehur i CNS. Uz nju se rutinski daje Mesna za smanjenje hemoragijskog cistitisa. Kontraindicirano je kod oštećenja jetre.

Klorambucil se obično koristi za liječenje kronične limfocitne leukemije (lijek izbora), indolentnih ne-Hodgkinovih limfoma, Hodgkinove bolesti i raka jajnika. Nuspojave, osim depresije koštane srži, nisu česte.

Klorambucil je jedan od rijetkih citotoksičnih lijekova koji se kontinuirano koriste oralno, ambulantno. Jedina kontraindikacija za njegovu uporabu su rijetki rašireni osipi koji čak mogu dovesti do toksične epidermalne nekroze.

Melfalan se posebno koristi za liječenje mijeloma, a povremeno i solidnih tumora i limfoma. Snažan je lijek protiv bijelih krvnih stanica i trombocita i obično se daje oralno tjedan dana, a daljnji tečajevi u intervalima od 4-6 tjedana prate se krvnom slikom.

Busulfan se koristi gotovo isključivo za liječenje kronične mijeloične leukemije gdje ima selektivno depresivno djelovanje na abnormalne bijele stanice.

Busulfan uzrokuje mijelosupresiju koja može rezultirati nepovratnom aplazijom koštane srži, stoga liječenje zahtijeva česte krvne slike. Hiperpigmentacija kože i fibroza pluća ostale su nuspojave.

Lomustin se uglavnom koristi za liječenje Hodgkinove bolesti i nekih solidnih tumora. Može doći do depresije koštane srži koja kasni, a lijek se daje oralno u intervalima od 4-6 tjedana. Osim depresije koštane srži, mučnina i povraćanje su česti.

Karmustin ima sličnu aktivnost i toksičnost kao lomustin i uglavnom se koristi intravenozno za liječenje mijeloma, limfoma i tumora mozga. Može doći do oštećenja bubrega i odgođene plućne fibroze.

Estramustin je kombinacija estrogena i klometina (moštin). Lijek se koncentrira u tkivima koja imaju receptore za estrogen, a i estrogen i citotoksični klormetin napadaju stanicu raka.

Daje se na usta u nekim slučajevima raka prostate gdje ima i antimitotički učinak i (smanjenjem koncentracije testosterona) hormonski učinak. Za razliku od mnogih drugih citotoksičnih lijekova, estramustin ne uništava DNK.

Estramustin uzrokuje ginekomastiju zbog estrogenog učinka te toksičnosti za srce i jetru. Kontraindicirana je kod bolesti srca i jetre, te kod pacijenata s peptičkim ulkusom.

Thiotepa se obično koristi kao lijek unutar šupljine za liječenje malignih izljeva ili raka mokraćnog mjehura. Povremeno se može koristiti za liječenje raka dojke, ali zahtijeva IV primjenu.

Ii. Antimetaboliti:

To su lijekovi koji kemijski imaju sličnost s tvarima u prirodi koje stanice koriste za svoje metaboličke procese. Oni se tako ugrađuju u nuklearni materijal ili se kombiniraju s vitalnim staničnim enzimima, a budući da se ne mogu metabolizirati, ne dolazi do normalne stanične diobe.

Mnogi antimetaboliti nalikuju purinima ili pirimidinima, koji su gradivni blokovi DNK. Uključuju se u rastući lanac DNK, prekidajući replikaciju. Njihova najveća toksičnost javlja se u tkivima koja se aktivno repliciraju, npr. GI sluznica, hematopoetske stanice.

Metotreksat je po strukturi sličan folnoj kiselini i inhibira enzim dihidrofolat reduktazu, bitnu za sintezu purina i pirimidina. Daje se oralno, intravenozno ili intratekalno. Izlučuje se bubrezima i treba ga koristiti s oprezom kod oštećenja bubrega.

Metotreksat se koristi kao terapija održavanja za dječju akutnu limfoblastnu leukemiju. Također se koristi u horiokarcinomu, non-Hodgkinovom limfomu i nizu solidnih tumora. Intratekalni metotreksat koristi se kod meningealnog karcinoma ili limfoma.

Kod određenih vrsta zloćudne bolesti daje se velika i potencijalno smrtonosna doza metotreksata, koju nakon 24 sata nakon toga prati folna kiselina kako bi se poništilo djelovanje metotreksata. Ova metoda je poznata kao spašavanje folne kiseline.

Metotreksat u malim dozama koristi se kao imunosupresiv kod reumatoidnog artritisa i psorijaze. Može doći do depresije koštane srži, oštećenja jetre, ulceracija u ustima (mukozitis), a rijetko i pneumonitisa. Metotreksat je kontraindiciran kod značajnog oštećenja bubrega i jetre.

Merkaptopurin strukturno nalikuje adeninu i hipoksantinu i sprječava diobu stanica natječući se s njima. Gotovo se isključivo koristi za terapiju održavanja akutne leukemije. Azatioprin, derivat merkaptopurina, koristi se kao imunosupresiv u brojnim autoimunim bolestima, kada je terapija kortikosteroidima neučinkovita. Nuspojave uključuju depresiju normalnih bijelih krvnih stanica. Uočena je i holestaza jetre.

Tioguanin se daje oralno kako bi izazvao remisije u akutnoj mijeloičnoj leukemiji. Izlučuje se bubrezima i treba ga koristiti oprezno kod oštećenja bubrega. Fluorouracil je antagonist pirimidina koji se daje oralno ili intravenozno za liječenje niza solidnih tumora, uključujući karcinom GIT -a i rak dojke. Obično se koristi s folinskom kiselinom u uznapredovalom kolorektalnom karcinomu. Također se može primijeniti lokalno kod određenih malignih i premalignih lezija kože. Toksičnost je neuobičajena, ali može uključivati ​​mijelosupresiju, mukozitis i rijetko cerebelarni sindrom.

Citarabin je antagonist pirimidina i uglavnom se koristi za izazivanje remisije u akutnoj leukemiji mijeloblasta. To je snažan mijelosupresiv, a liječenje se vodi povremenom krvnom slikom. Raltitreksed blokira jedan od enzima uključenih u sintezu DNA, a to je timidilat sintetaza. Daje se intravenozno za ublažavanje metastatskog kolorektalnog karcinoma, kada se ne mogu koristiti lijekovi poput fluorouracila. Općenito se dobro podnosi, ali može uzrokovati gastrointestinalne nuspojave i mijelosupresiju. Treba ga koristiti oprezno kod oštećenja jetre i bubrega.

Fludarabin je analog adenozin monofosfata koji se koristi za kronične limfocitne leukemije B-stanica, kada liječenje alkilirajućim lijekom nije uspjelo. Iako se dobro podnosi, fludarabin može uzrokovati mijelosupresiju i imunosupresiju. Gemcitabin je nukleozidni analog koji se koristi za palijativno liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka malih stanica pluća i gušterače. Iako se općenito dobro podnosi, ali može uzrokovati groznicu, edem, sindrom sličan gripi i osip. Ne smije se koristiti istodobno s radikalnom radioterapijom.

Iii. Biljni alkaloidi:

To su dušikove baze u prirodi. Većina inhibira diobu stanica inhibicijom stvaranja mitotičkog vretena.

Vinka alkaloidi:

Vinblastin, vinkristin i vindesin su alkaloidi dobiveni iz biljke zimzelena. Vinka alkaloidi djeluju ometajući sastavljanje proteina DNA tijekom mitotičke faze, pa se ne događa dioba stanica. Vinka alkaloidi koriste se za izazivanje remisije u akutnoj leukemiji i za liječenje limfoma i nekih solidnih tumora, npr. karcinom dojke i pluća. Vinorelbin, polusintetski vinka alkaloid, koristi se u uznapredovalom raku dojke kada su antraciklinski antibiotici neučinkoviti i u uznapredovalom nedrobnostaničnom karcinomu pluća.

Vinka alkaloidi vrlo su otrovni i povezani su s neurološkim manifestacijama poput periferne ili autonomne neuropatije koje mogu rezultirati perifernom parestezijom i gubitkom dubokih tetivnih refleksa, bolovima u trbuhu i zatvorom. Uobičajena je leukopenija (vinkristin uzrokuje zanemarivu mijelosupresiju) i ireverzibilna alopecija. Ekstravazacija uzrokuje jaku lokalnu iritaciju i lokalnu nekrozu tkiva.

Etopozid je srodan podofilinu, ekstraktu mandragore. Sprječava diobu stanica, a osobito je koristan kod karcinoma malih stanica bronha, limfoma i raka testisa. Mijelosupresija je glavna toksičnost koja ograničava dozu.

Taksani- paklitaksel (taksol) i docetaksel (taksotere) dobivaju se iz tise. Oni inhibiraju diobu stanica u fazi mitoze. Vrlo su otrovni i daju se IV infuzijom kod uznapredovalog raka jajnika i za sekundarno liječenje raka dojke, kada drugi režimi nisu uspjeli.

Premedikacija deksametazonom i H1 i H2 Za sprječavanje reakcija preosjetljivosti potrebni su blokatori. Mijelosupresija, periferna neuropatija, artralgije i aritmije važne su nuspojave.

Irinotekan i topoteskan su derivati ​​ekstrakta kore drveta i kemijski su povezani s taksanima. Oni inhibiraju diobu stanica inhibirajući topoizomerazu I, enzim uključen u replikaciju DNA. Daju se IV infuzijom.

Irinotekan je indiciran u metastatskom kolorektalnom karcinomu kada liječenje koje sadrži fluorouracil nije uspjelo. Topotescan je indiciran kod metastatskog raka jajnika kada druge terapije nisu uspjele. Nuspojave uključuju mijelosupresiju koja ograničava dozu, odgođeni proljev i asteniju.

Iv. Lijekovi koji sadrže platinu:

Ovi lijekovi sprječavaju diobu stanica izravnim djelovanjem na samu DNK, uzrokujući jednolančane i dvolančane prekide u DNK. Cisplatin ima alkilirajuće djelovanje. Učinkovit je kod niza solidnih tumora, osobito kod raka jajnika i teratoma testisa. To je jako otrovan lijek.

Nuspojave uključuju tešku mučninu i povraćanje, nefrotoksičnost, mijelotoksičnost, ototoksičnost, perifernu neuropatiju i hipomagnesemiju. Karboplatin, derivat cisplatina, jednako je učinkovit kod raka jajnika. Također je aktivan kod raka malih stanica pluća. Bolje se podnosi od cisplatina, ali je više suzbijajući mijel. Oksaliplatin je učinkovit u liječenju kolorektalnog karcinoma, a njegova je uporaba povezana sa senzornom neuropatijom.

V. Citotoksični antibiotici:

Citotoksični antibiotici inhibiraju diobu stanica na nekoliko načina vežući se za DNA, inhibirajući susjedne DNA nukleotide ometajući replikaciju i transkripciju DNA kako bi uzrokovali prekide niti. Djeluju kao radiomimetici i treba izbjegavati istovremenu uporabu radioterapije. Citotoksični antibiotici, uz uobičajenu toksičnost citotoksičnih lijekova (npr. Mučnina i povraćanje, mijelosupresija, mukozitis i alopecija), povezani su s kardiomiopatijom koja se sastoji od neizlječivog kongestivnog zatajenja srca i aritmija.

Doksorubicin (adriamicin) je najuspješniji i vjerojatno najrašireniji citotoksični antibiotik u liječenju akutnih leukemija, limfoma i raznih solidnih tumora. Također se daje ukapavanjem mjehura. Liposomska formulacija je indicirana za Kaposijev sarkom u pacijenata sa AIDS -om. Doksorubicin se brzo apsorbira u svim tkivima osim u mozgu, najveće koncentracije nalaze se u štitnjači, jetri i srcu. Lijek se u velikoj mjeri izlučuje putem bilijarnog trakta.

Mitoksantron i epirubicin strukturno su povezani s doksorubicinom i korisni su u liječenju raznih vrsta raka. Učestalost štetnih učinaka relativno je niska i može se koristiti na otvorenom.

Idarubucin se brže apsorbira u stanicama od doksorubicina i može ga zamijeniti u liječenju akutnih leukemija i uznapredovalog raka dojke. Može se davati i na usta.

Daunorubicin također ima slična svojstva kao i doksorubicin i koristi se za liječenje akutnih leukemija i Kaposijevog sarkoma u pacijenata sa AIDS -om.Mukozitis je toksičnost koja ograničava dozu.

Bleomicin ima relativno slabiju antikancerogenu aktivnost i koristi se u kombinaciji za liječenje limfoma i karcinoma testisa.

Za razliku od drugih lijekova protiv raka, bleomicin ne potiskuje koštanu srž. Uobičajene nuspojave uključuju dermatološku toksičnost, reakcije preosjetljivosti i progresivnu plućnu fibrozu koja može biti fatalna. Budući da se lijek uglavnom izlučuje u nepromijenjenom obliku bubrezima, treba ga koristiti s oprezom kod bubrežnog oštećenja.

Mitomicin alkilira DNK i djeluje poput alkilirajućih lijekova. Daje se intravenozno za liječenje gornjeg GIT -a i raka dojke te površinskih tumora mjehura (ukapavanje mjehura).

Mitomicin uzrokuje odgođenu toksičnost koštane srži pa se obično daje u tjednim intervalima. Dugotrajna uporaba može uzrokovati trajna oštećenja koštane srži, fibrozu pluća i oštećenje bubrega.

Vi. Razni citotoksični lijekovi:

Postoji više od desetak lijekova različite kemijske strukture, koji se koriste kao druga linija liječenja i/ili kao kombinirana terapija u većini oblika zloćudne bolesti.

Crisantaspase je enzim asparaginaza koji uzrokuje prestanak sinteze proteina i staničnu smrt. Koristi se isključivo za akutnu limfocitnu leukemiju. Nuspojave su česte i uključuju anafilaksiju, mučninu, povraćanje, depresiju CNS -a i funkciju jetre te promjene lipida u krvi.

Dakarbazin se uglavnom koristi u liječenju melanoma i u kombiniranoj terapiji kod Hodgkinove bolesti. Vrlo je nadražujuće i daje se vrlo sporo intravenozno. Nuspojave su teška depresija koštane srži i intenzivna mučnina i povraćanje.

Hidroksikarbamid (Hydroxyurea) je oralno aktivni lijek i koristi se uglavnom za kroničnu mijeloičnu leukemiju. Također se može koristiti u policitemiji (uobičajeno liječenje je venesection). Reverzibilna mijelosupresija glavni je nuspojava. Povremeno se javljaju GIT i kožni poremećaji.

Prokarbazin je oralno sredstvo koje inhibira sintezu DNA, RNA i proteina. Najčešće se koristi kao kombinirana terapija (MOPP - mustne, vinkristin, prokarbazin i prednizolon) kod Hodgkinove bolesti. Toksični učinci uključuju mučninu, mijelosupresiju i osip preosjetljivosti koji sprječava daljnju uporabu lijeka. Blagi je inhibitor monoaminooksidaze i izaziva reakciju sličnu disulfiramu uz istodobno uzimanje alkohola.

Lijekovi za citotoksične nuspojave:

Jedan od uobičajenih nedostataka kemoterapije su mučnina i povraćanje. Mučnina i povraćanje ovise o individualnoj osjetljivosti pacijenta i o lijeku koji se primjenjuje. Mnogi će pacijenti na prethodnu terapiju reagirati oralnim fenotiazinima, metoklopramidom i deksametazonom.

ii. Antagonisti 5-hidroksitriptamina (serotonin, 5-HT):

Specifičan 5-HT3 antagonist je lijek izbora za pacijente s visokim rizikom od povraćanja s najtežim citotoksičnim emetičkim lijekovima, npr. cisplatin ili kada su druge antiemetičke terapije neučinkovite. Vjeruje se da snažni citotoksični emetički lijekovi stimuliraju 5-HT3 receptori u GIT -u i moždanom deblu. Granisetron ili ondansetron ili tropisetron (5-HT3 antagonisti) u kombinaciji s deksametazonom najučinkovitiji su u kontroli ranog povraćanja citotoksičnih lijekova. 5-HT3 antagonisti mogu biti manje učinkoviti za kontrolu odgođenog povraćanja.

iii. Mukozitis (ulceracija u ustima):

Mukozitis je posljedica izravnog djelovanja citotoksičnih lijekova na sluznicu usta, ali i općenitog potiskivanja imuniteta (mijelosupresija) što potiče infekciju.

Pad broja bijelih krvnih stanica može dovesti do kandidijazne (gljivične) infekcije usta koja se može liječiti oralnom suspenzijom nistatina ili ispiranjem usta flukonazolom i klorheksidinom (korsodilom).

S mukozitisom izazvanim metotreksatom može se suzbiti folna kiselina ili levofolinska kiselina. Ako se razvije ulceracija, bol se može ublažiti lokalnim anestetikom, benzidaminskim oralnim ispiranjem.

iv. Suzbijanje koštane srži (mijelosupresija):

Citotoksični lijekovi osim vinkristina i bleomicina izazivaju supresiju koštane srži. To se obično događa nakon 7-10 dana, ali može kasniti. Davanje faktora rasta koštane srži može minimizirati mijelosupresiju. To su rekombinantni humani faktor stimulacije kolonije granulocita (rhG-CSF). Filgrastim ili lenograstim povećava proizvodnju neutrofila.

Molgramostim (rekombinantni faktor stimulacije humane granulocitne makrofazne kolonije) potiče proizvodnju svih granulocita i monocita.

Reverzibilni gubitak kose česta je komplikacija, osobito s doksorubicinom, etopozidom i ifosfamidom. Nisu dostupne farmakološke metode za sprječavanje ove komplikacije.

vi. Reproduktivne funkcije:

Većina citotoksika može uzrokovati trajni sterilitet kod muškaraca i reverzibilnu amenoreju kod žena. Oni su teratogeni i ne smiju se primjenjivati ​​tijekom prvog tromjesečja.

Esej # 2. Hormoni i antagonisti hormona:

Hormonska terapija ima važnu ulogu u liječenju raka jer izaziva regresiju tumora kod nekih vrsta raka. Za razliku od citotoksičnih lijekova, nedostaje izravna citotoksičnost. Hormonski tretmani nisu ljekoviti, ali mogu pružiti izvrsno ublažavanje simptoma, ponekad tijekom godina.

Kortikosteroidi:

Prednizolon, sintetski glukokortikoid, naširoko se koristi u malignim bolestima. Ima izraženo antitumorsko djelovanje kod akutne limfoblastne leukemije, Hodgkinove bolesti i ne-Hodgkinovih limfoma. Također je korisno u izazivanju regresije tumora kod raka dojke odgovornih na hormone. Dio je palijativne skrbi u posljednjoj fazi maligne bolesti jer podiže raspoloženje pacijenta i proizvodi osjećaj dobrobiti.

Spolni hormoni:

Spolni hormoni korisni su u osiguravanju remisije kod odabranih pacijenata s metastatskim rakom dojke, prostate i endometrija te karcinomom bubrežnih stanica.

Estrogeni:

Estrogeni se danas rijetko koriste, iako se dietilstilbestrol (sintetički estrogen) i njegov prolijek (fosfestrol) povremeno koriste kod raka prostate i etinilestradiol za rak dojke.

Progestageni:

Medroksiprogesteron i megestrol acetat najpopularniji su progestageni koji se koriste oralno za karcinom endometrija, karcinom bubrežnih stanica te kao drugi ili treći izbor za liječenje raka dojke. Također su korišteni za liječenje kaheksije (dubokog i izraženog stanja ustavnih poremećaja općenito lošeg zdravlja i pothranjenosti) povezane sa AIDS -om. Nuspojave su manje i uključuju povremenu mučninu, debljanje i zadržavanje tekućine.

Androgeni:

Androgeni se povremeno i dalje koriste kao tretmani druge ili treće linije za rak dojke. Međutim, njihova uporaba povezana je s mnogim problemima i kontraindikacijama.

Spolni hormoni, sada manje ili više, rijetko su naznačeni u liječenju raka dojke i prostate, jer je sigurniji pristup blokiranje djelovanja spolnih hormona (estrogena i testosterona) na njihovim receptorima, što je omogućeno dostupnošću antagonisti hormona.

Antagonisti hormona:

Antagonisti hormona su antagonisti receptora estrogena i antagonisti receptora androgena, kao i lijekovi koji sprječavaju proizvodnju estrogena i testosterona i praktički su zamijenili spolne hormone u liječenju raka dojke i raka prostate koji reagiraju na hormone. Općenito, hormonski antagonisti imaju nekoliko ozbiljnih nuspojava.

Rak dojke:

Tamoksifen je nesteroidni antagonist receptora estrogena. To je pomoćni hormonski tretman izbora, osobito kod raka dojke ovisnog o estrogenu.

Također je zabilježeno da tamoksifen smanjuje učestalost raka dojke u normalnih žena s visokim rizikom.

Tamoksifen se također propisuje za anovulacijsku sterilnost, kada se lijek uzima 2., 3., 4. i 5. dan menstrualnog ciklusa.

Nuspojave su blage i uključuju povremenu mučninu, navale vrućine, zadržavanje tekućine i pojavu hormona (bol u kostima i hierkalcemija) koja nestaje u roku od 7-10 dana. Tamoksifen je kontraindiciran tijekom dojenja i prije planirane trudnoće.

Dugotrajna uporaba tamoksifena nosi rizik od raka endometrija. Toremifen, također antagonist receptora estrogena, koristi se za liječenje hormonski ovisnog metastatskog raka dojke u žena u postmenopauzi. Inhibitori aromataze inhibiraju pretvorbu androgena u estrogene u perifernim tkivima.

Inhibitori aromatoze prve i druge generacije inhibiraju sintezu steroida u nadbubrežnim žlijezdama i zahtijevaju nadomjesnu terapiju kortikosteroidima. Inhibitori aromatoze treće generacije bolje se podnose i specifičniji su jer ne potiskuju nadbubrežnu proizvodnju kortizola i koriste se u liječenju uznapredovalog raka dojke koji reagira na hormone u žena u postmenopauzi.

Dva nesteroidna lijeka, anastrazol i letrozol i jedan steroidni lijek, eksemestan, inhibitori su aromataze treće generacije za koje je utvrđeno da su aktivni u hormonski osjetljivom raku dojke. Mogu biti nešto učinkovitiji od tamoksifena. Nuspojave su obično minimalne i uključuju navale vrućine i noćno znojenje, no mogu se pojaviti i tromboze.

Rak prostate:

Karcinom prostate s metastazama obično reagira na hormonsko liječenje koje karcinom lišava androgena. S dostupnošću antagonista androgenih receptora i boljim razumijevanjem hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH), liječenje se općenito provodi lijekovima umjesto bilateralnom subkapsularnom orhidektomijom. GnRH fgonadorelin) uzrokuje oslobađanje LH i FSH iz prednjeg režnja hipofize. Međutim, ako se GnRH daje kao kontinuirani tretman, on prekida proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH), a time i testosterona.

Leuprolid i gosereljn uobičajeno su korišteni sintetski analozi GnRH kao mjesečna SC depo injekcija za liječenje metastatskog raka prostate. Oni uzrokuju početnu stimulaciju oslobađanja LH od strane hipofize, što opet izaziva lučenje testerona iz testisa, nakon čega slijedi inhibicija oslobađanja oslobađanja LH, čime se učinkovito zaustavlja proizvodnja testerona.

Tijekom prvih 1 do 2 tjedna terapije kod određenog broja pacijenata razvije se tumor “flare ” što može uzrokovati kompresiju leđne moždine ili pojačanu bol u kostima. Kako bi se izbjeglo početno širenje simptoma tumora, liječenje anti-androgenima započinje 3 dana prije agonista GnRH i nastavlja se 3 tjedna. Ostale nuspojave analoga GnRH slične su onima kod orhiektomije.

Antagonisti receptora androgena:

Flutamid i bikalutamid blokiraju djelovanje androgena na njihovim receptorskim mjestima. Koriste se sami ili s drugim lijekovima za rak prostate. Trebali bi ih propisati prije liječenja pacijenata s agonistima GnRH kako bi pokrili tumor “flare ” koji se može pojaviti kod analoga GnRH, zbog početnog otpuštanja testosterona iz testisa prije nego što ih se zatvori.

Esej # 3. Imunoterapija:

Kao i hormonska terapija, imunoterapija omogućuje poboljšanje preživljavanja u usporedbi s kemoterapijom samo u metastatskoj bolesti. Oni su, zapravo, imunosupresivi koji utječu na imunološki odgovor uključen u stanični rast, proliferaciju stanica i preživljavanje. Imunoterapeutska sredstva mogu biti selektivna ili nespecifična. Selektivna imunoterapija uključuje biologije koje se sastoje od monoklonskih antitijela, od kojih je većina djelomično humanizirana.

Trastuzumab je protein monoklonalnog antitijela koji se veže i inaktivira receptor koji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 je prekomjerno izražen kod mnogih karcinoma, osobito dojke, pluća, jajnika i prostate, a prekomjerna ekspresija HER2 povezana je s lošom prognozom.

Trastuzumab se koristi u bolesnica s metastatskim rakom dojke s paklitakselom u kojih drugi pristupi nisu uspjeli. Nuspojave uključuju simptome povezane s IV infuzijom, reakcije preosjetljivosti i odgođene poremećaje probavnog trakta te kardiotoksičnost.

Rituksimab i alemtuzumab su monoklonska antitijela koja blokiraju lizu B limfocita. Rituksimab se koristi za liječenje difuznog ne-Hodgkinovog limfoma velikih B stanica zajedno s drugim kemoterapeutskim lijekovima, naprednim folikularnim limfomom koji je otporan na druge kemoterapije.

Alemtuzumab se koristi za bolesnike s kroničnom limfocitnom leukemijom koji nisu odgovorili na druge tretmane. Oba lijeka mogu izazvati nuspojave povezane s IV infuzijom, što zahtijeva prethodnu primjenu antihistaminika i kortikosteroida, osobito s rituksimabom.

Nespecifična imunoterapija:

Interferon-alfa koristi se za rijetku leukemiju dlakavih stanica, kroničnu mijelogenu leukemiju i melanom. Nuspojave uključuju mučninu i povraćanje, simptome slične gripi i glavobolje. Aldesleukin (interleukin-2 pripravljen korištenjem tehnologije rekombinantne DNA) proizvodi remisije u melanomu i metastatskom karcinomu bubrežnih stanica. Izuzetno je otrovan za nekoliko organa, uključujući štitnjaču, koštanu srž, jetru, bubrege i mozak.


Najčešće bolesti koštane srži

Leukemija

Leukemija je vrsta raka koja se javlja u bijelim krvnim zrncima u krvi, pa je poznata i kao rak bijelih krvnih stanica. Kao i kod svih vrsta raka, bolest se javlja jer se previše stanica stvara nekontrolirano.

Bijele krvne stanice, koje mogu biti granulociti ili limfociti, razvijaju se u koštanoj srži iz matičnih stanica. Problem koji se javlja kod leukemije je to što matične stanice nisu sposobne sazrijeti u bijela krvna zrnca, one ostaju u međukoraku koji se naziva leukemijske stanice.

Leukemijske stanice se ne degeneriraju pa nastavljaju nekontrolirano rasti i množiti se zauzimajući prostor crvenih krvnih stanica i trombocita. Stoga te stanice ne obavljaju funkciju bijelih krvnih stanica i, osim toga, sprječavaju ispravan rad ostalih krvnih stanica.

Glavni simptomi pacijenata s leukemijom su modrice i / ili krvarenje s bilo kojim udarcem te stalni osjećaj umora ili slabosti.

Osim toga, mogu patiti od sljedećih simptoma:

  • Teškoće u disanju.
  • Bljedilo.
  • Petehije (ravne mrlje ispod kože uzrokovane krvarenjem).
  • Bol ili osjećaj sitosti ispod rebara s lijeve strane.

Prognoza ove bolesti je bolja jer je manje majčinskih stanica postalo leukemične stanice, stoga je vrlo važno posjetiti liječnika ako osjetite neke od simptoma za ranu dijagnozu.

Liječenje ovisi o vrsti leukemije, dobi i karakteristikama pacijenta. Mogući tretmani uključuju sljedeće:

  • Kemoterapija.
  • Usmjerena terapija (molekularno).
  • Radioterapija.
  • Transplantacija matičnih stanica ili koštane srži.

Mijelodisplastični sindromi

Mijelodisplastični sindromi (MDS) uključuju niz bolesti koje utječu na koštanu srž i krv. Glavni problem ovih sindroma je što koštana srž svaki put proizvodi manje krvnih stanica, pa čak i potpuno zaustavlja proizvodnju.

Pacijenti koji boluju od MDS -a mogu imati:

  • Anemija zbog niske razine crvenih krvnih stanica.
  • Infekcije povećavaju izglede zbog niske razine bijelih krvnih stanica.
  • Krvarenje zbog niske razine trombocita.

Postoji nekoliko vrsta MDS -a, neki su blagi i mogu se lako liječiti, dok su drugi ozbiljni i mogu čak evoluirati u leukemiju koja se naziva akutna mijelogena leukemija.

Većina ljudi s ovom bolešću ima više od 60 godina, iako se može pojaviti u bilo kojoj dobi. Neki čimbenici mogu povećati vjerojatnost patnje od ove bolesti, poput izloženosti industrijskim kemikalijama ili zračenju. U nekim slučajevima MDS nastaje kemoterapijskim tretmanom koji je osoba pratila radi liječenja druge bolesti.

Simptomi ovise o ozbiljnosti bolesti. Uobičajeno je da se na početku bolesti ne osjećaju simptomi, a ipak se bolest dijagnosticira jer se problemi nalaze u rutinskom analitičaru. Stoga je vrlo važno imati periodične preglede.

Opći simptomi slični su simptomima leukemije i uključuju umor, otežano disanje, bljedilo, lakoću infekcije i krvarenje.

Liječenje obično započinje lijekovima i kemoterapijom, iako je u mnogim slučajevima potrebna transfuzija krvi ili transplantacija koštane srži.

Mijeloproliferativni poremećaji

Mijeloproliferativni poremećaji heterogena su skupina bolesti karakterizirana prekomjernom proizvodnjom jedne ili više vrsta krvnih stanica (crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica ili trombocita).

Pacijenti koji pate od ove vrste poremećaja češće imaju trombe i krvarenje. Osim toga, mogu završiti razvojem akutne leukemije zbog osnovne bolesti i liječenja.

Simptomi i znakovi koje mogu doživjeti pacijenti s ovim poremećajima su sljedeći:

  • Umor i slabost.
  • Gubitak težine, rano zasićenje ili čak anoreksija, osobito ako pate od kronične mijelogene leukemije ili agnogene mijeloidne metaplazije.
  • Modrice, krvarenje ili tromb lako.
  • Upala i bolovi u zglobovima. , Tinitus Glupost leukostaze. I / ili ekhimoza (ljubičasta boja).
  • Slezena i / ili opipljiva jetra.
  • Akutna febrilna neutrofilna dermatoza ili Sweetov sindrom (Groznica i bolne ozljede trupa, ruku, nogu i lica).

4 - aplastična anemija

Aplastična anemija je rijetka bolest krvi koja može postati vrlo opasna. Ovu bolest karakterizira koštana srž ljudi koji pate od aplastične anemije, nije u stanju proizvesti dovoljno krvnih stanica.

Ova bolest nastaje jer su oštećene matične stanice koštane srži. Postoji nekoliko čimbenika koji mogu utjecati na matične stanice, osim toga ti uvjeti mogu biti nasljedni i stečeni, iako se u mnogim slučajevima ne zna koji je uzrok.

Među stečenim uzrocima možemo pronaći sljedeće:

  • Opijenost tvarima poput pesticida, arsena ili benzena.
  • Za primanje radioterapije ili kemoterapije.
  • Uzmi određene lijekove.
  • Bolujete od nekih infekcija kao što su hepatitis, Epstein-Barr virus ili HIV.
  • Bolujete od autoimune bolesti.
  • Biti trudan.

Ovaj je poremećaj progresivan, pa se simptomi pogoršavaju kako vrijeme prolazi. Na početku bolesti, ljudi kojima je dijagnosticirana aplastična anemija pate od simptoma kao što su umor, slabost, vrtoglavica i otežano disanje. U težim slučajevima mogu imati srčane probleme poput aritmije ili zatajenja srca. Osim toga, mogu patiti od čestih infekcija i krvarenja.

Dijagnoza ove bolesti temelji se na osobnoj i obiteljskoj povijesti osobe, liječničkom pregledu i nekim medicinskim pretragama, poput krvnih pretraga.

Liječenje treba biti individualno za svaku osobu, ali općenito obično uključuje transfuziju krvi, transplantaciju koštane srži i / ili lijekove.

Anemija zbog nedostatka željeza

Anemija zbog nedostatka željeza javlja se kada su razine crvenih krvnih stanica vrlo niske ili ne rade dobro. Ova vrsta anemije je najčešća i karakterizira je jer stanice našeg tijela ne dobivaju dovoljno željeza kroz krv.

Tijelo koristi željezo za proizvodnju hemoglobina, proteina koji je odgovoran za transport kisika kroz krvotok. Bez ovog proteina organi i mišići ne dobivaju dovoljno kisika, što ih sprječava u sagorijevanju hranjivih tvari radi dobivanja energije i stoga ne mogu učinkovito funkcionirati.Ukratko, nedostatak željeza u krvi uzrokuje neispravnost mišića i organa.

Mnogi ljudi koji pate od anemije niti ne shvaćaju da imaju bilo kakvih problema. Žene su pod povećanim rizikom za ovu vrstu anemije zbog gubitka krvi tijekom menstruacije ili trudnoće.

Ova se bolest može pojaviti i zato što osoba ne unosi dovoljno željeza u prehranu ili neke crijevne bolesti koje uzrokuju probleme s apsorpcijom željeza.

Liječenje ovisi o uzroku anemije, ali obično uključuje promjenu prehrane i dodataka željeza.

6- Neoplazija plazma stanica

Neoplazme u plazma stanicama su bolesti koje se karakteriziraju jer koštana srž čini previše stanica ovog tipa. Plazma stanice su razvijene od B limfocita, koji su sazrijeli iz matičnih stanica.

Kad neki vanjski agens (poput virusa ili bakterija) uđe u naše tijelo, limfociti obično postaju plazma stanice jer stvaraju antitijela za borbu protiv infekcije.

Problem za ljude koji pate od ovih poremećaja je što su im plazma stanice oštećene i nekontrolirano se dijele, te se oštećene plazma stanice nazivaju mijelomske stanice.

Osim toga, stanice mijeloma stvaraju protein koji je beskoristan za tijelo, budući da ne djeluje protiv infekcija, protein M. Visoka gustoća ovih proteina dovodi do zgušnjavanja krvi. Također, budući da su beskorisne, naše ih tijelo neprestano odbacuje pa mogu uzrokovati probleme s bubrezima.

Kontinuirana reprodukcija plazma stanica uzrokuje pojavu tumora, koji mogu biti benigni ili se mogu razviti kod raka.

Neoplazme uključuju sljedeće uvjete:

  • Monoklonalna gamopatija neizvjesnog značaja (MSG). Ova je patologija blaga, jer abnormalne stanice predstavljaju manje od 10% krvnih stanica i obično ne razvijaju rak. U većini slučajeva pacijenti ne primjećuju nikakve znakove ili simptome. Iako postoje ozbiljniji slučajevi u kojima mogu patiti od živčanih, srčanih ili bubrežnih oboljenja.
  • Plazmocitom. U ovoj bolesti, anomarne stanice (mijelomi) pohranjene su na istom mjestu, pa stvaraju jedan tumor koji se naziva plazmacitom. Postoje dvije vrste plazmacitoma:
    • Plazmacitom kostiju. U ovoj vrsti plazmocitoma, kako mu i samo ime govori, tumor se stvara oko kosti. Pacijenti obično ne primjećuju druge simptome osim onih koji su posljedica samog tumora, poput krhkosti u kostima i lokalizirane boli, iako se u nekim slučajevima s vremenom može pogoršati i dovesti do razvoja multiplog mijeloma.
    • Ekstramedularni plazmacitom. U tom slučaju tumor se ne nalazi u kosti, već u nekom mekom tkivu poput grla, amigdale ili paranazalnih sinusa. Simptomi koje pate pacijenti s ovom vrstom plazmacitoma ovise o točnoj lokaciji na kojoj se tumor nalazi. Na primjer, plazmacitom u grlu može uzrokovati poteškoće pri gutanju.
    • Bol koji se nalazi u kostima.
    • Krhkost kostiju.
    • Groznica bez poznatog uzroka ili česte infekcije.
    • Prisutnost modrica i krvarenja s lakoćom.
    • Teškoće u disanju.
    • Slabost u ekstremitetima.
    • Izuzetni i stalni umor.

    Ako se tumori pojave u kostima, mogu uzrokovati hiperkalcemiju, tj. Previše kalcija u krvi. Ovo stanje može uzrokovati ozbiljne probleme kao što su gubitak apetita, mučnina i povraćanje, žeđ, često mokrenje, zatvor, umor, slabost mišića i zbunjenost ili poteškoće u koncentraciji.


    AskScience AMA serija: Varijante i cjepiva protiv COVID -a - mi smo liječnik znanstvenik i liječnik hitne pomoći, pitajte nas bilo što!

    Odgovarat ćemo na vaša pitanja koja se odnose na najnovije informacije o varijantama i cjepivima COVID -a počevši od 11a ET (15 UT). Želimo unijeti jasnoću u dostupnu znanost i podatke na temelju onoga što je trenutno poznato.

    • Gregory A. Poland, MD, FIDSA, MACP, FRCP (London) liječnik je-znanstvenik i osnivač i sadašnji direktor Mayo Clinic's Vaccine Research Group-najsuvremenije istraživačke skupine i laboratorija koji nastoji razumjeti genetske pokretače odgovora na cjepivo protiv virusa i primjenu pristupa biologije sustava za stvaranje imuniteta, kao i razvoj novih cjepiva protiv novih patogena koji su važni za javno zdravlje. Poljski laboratorij razvio je područje imunogenetike cjepiva protiv virusa, teoriju mreže imunološkog odgovora te područje cjepiva i adversomike. Dr. Poland ima akademski čin profesora medicine i zaraznih bolesti te molekularne farmakologije i eksperimentalne terapije. Ugledni je istražitelj klinike Mayo i glavni je urednik časopisa Cjepivo.
    • Elizabeth P. Clayborne, dr. Med., Mag. Bioetike pomoćna je docentica na Odsjeku za hitnu medicinu Medicinskog fakulteta Sveučilišta Maryland s akademskim fokusom na etiku, zdravstvenu politiku, skrb o životu, zdravstvene razlike i inovacije/poduzetništvo. Razvila je novi uređaj za epistaksu, bleedfreeze.com, kao rezident, a 2015. je dobila stipendiju NSF I-Corps koja joj je pomogla pokrenuti njezinu tvrtku Emergency Medical Innovation, LLC. Ona je bivša predsjednica MedChi odbora za etiku i pravosudna pitanja, članica je Etičkog odbora Američkog koledža hitnih liječnika i aktivna je članica Društva za akademsku hitnu medicinu, Američkog liječničkog udruženja i Nacionalnog liječničkog zbora. Slijedite je na Twitteru i [email protected]
    • Medscape je vodeća internetska globalna destinacija za liječnike i zdravstvene djelatnike u cijelom svijetu, koja nudi najnovije medicinske vijesti, perspektive stručnjaka i relevantno stručno obrazovanje i CME. Twitter @Medscape @MedscapeCME

    Poljska i Clayborne sjede u upravnom odboru za Medscape Education & neutraliziranje centra za klinički napredak pandemije, resurs kliničara koji nudi komentare stručnjaka, mogućnosti CME -a i nove spoznaje koje imaju za cilj poboljšati zdravstvene ishode za sve pacijente. https://www.medscape.org/sites/advances/neutralizing-antibodies

    Objavljeno: 12. svibnja 2021, 10:13 PDT

    Vjetar u stranu, i pod pretpostavkom da se visina satelita prilagođava tako da se suprotstavi težini iznimno dugog užeta kako bi se održala geo-stacionarna orbita, može li se to zaista dogoditi?

    Objavljeno: 12. svibnja 2021, 22:09 PDT

    Nisam siguran je li povezivanje članka dopušteno ili je ovo pravi podredit za ovo, ali radi se o članku-https://phys.org/news/2020-01-rna-effect-dna.html?_escaped_fragment_=&deviceType = radna površina#:

    Baš sam zbunjen ovim člankom. To mi gotovo nema smisla i mislio sam da relativno dobro razumijem znanost stvaranja proteina. Ako se RNA promijeni, ne bi ušla u jezgru, zar ne? Mislio sam da je RNK jednosmjerna stvar, jednom kad je izašla iz jezgre, nikada se više nije vratila.

    Objavljeno: 12. svibnja 2021, 11:31 PDT

    Nedavno su mi (od srednjoškolskih učitelja, koliko vrijedi) rečeno da očito geolozi više ne misle da je astenosfera stvar. Nakon što sam prošao uniju prije više od 10 godina, mogao bih biti zastario, ali iskreno, to me je šokiralo.

    Objavljeno: 12. svibnja 2021, 13:30 PDT

    Prije gotovo dva mjeseca provedeno je istraživanje koje kaže da bi ultrazvučni valovi zapravo mogli oštetiti Covid-19, ali OC je ovo bila računalna simulacija. Postoji li daljnje istraživanje? Zna li netko je li ovaj tretman primijenjen na bilo kojem pacijentu Covid-19?

    Objavljeno: 12. svibnja 2021, 11:21 PDT

    Prema Wikipediji, Remdesivir je prolijek GS-441524 koji je analog nukleozida.

    Znam da su nukleotidi građevni blokovi i DNA i RNA, što znači da analozi nukleotida koji sprječavaju stvaranje virusne RNA mogu spriječiti i stvaranje normalne stanične DNA, što znači da mogu uzrokovati probleme u diobi stanica. To se također odražava u analognom članku nukleotida Wikipedije:

    Oni nisu specifični za virusnu DNA, a također utječu na mitohondrijsku DNA. Zbog toga imaju nuspojave poput supresije koštane srži.

    Pa uzrokuje li Remdesivir potiskivanje koštane srži?

    Ako ne, objasnite zašto.

    Objavljeno: 11. svibnja 2021, 14:21 PDT

    Na primjer, ako netko ejakulira vrlo rijetko, hoće li njegovo tijelo smanjiti proizvodnju sperme? Ili obrnuto, ako ejakuliraju vrlo često, hoće li se povećati?

    Mene posebno zanima brzina proizvodnje, a ne broj spermija u ejakulatu.

    Žao mi je, ovo je vjerojatno čudno pitanje.

    Objavljeno: 11. svibnja 2021, 13:30 PDT

    Jesu li se u Americi još pronašle fosilizirane kosti krava ili konja? Postoje li polufosilizirane kosti?

    Objavljeno: 11. svibnja 2021, 13:21 PDT

    Je li to neka vrsta rođenja? Genetski? Biraju li samo najveću pčelu? Postoji li tombola?


    Hemoliza

    Hemoliza ukazuje na smanjeni životni vijek eritrocita zbog uništavanja eritrocita. Crvena krvna zrnca uništavaju se kad postoje preuranjeno uklonjeni iz cirkulacije pomoću makrofaga, koji fagocitiziraju stanice prije nego im se poveća normalni životni vijek. To se naziva ekstravaskularna hemoliza, a fagocitoza makrofaga javlja se osobito u slezeni, ali i drugim organima poput jetre i koštane srži. Ekstravaskularna hemoliza (fagocitoza eritrocita makrofazima) je stalno javlja se kod hemolitičke anemije. U nekoliko životinja s hemolitičkom /> anemijom njihov eritrocit može također rupture ("pop") unutar krvnih žila. To se naziva intravaskularna hemoliza, ali ne javlja se u svim slučajevima hemolitičke anemije, samo u nekih nesretnih pacijenata s nekim uzrocima hemolitičke anemije (npr. Oksidacijska ozljeda, imunološki posredovana hemolitička anemija). Dakle, svi pacijenti s hemolitičkom anemijom imaju ekstravaskularnu hemolizu (obično glavni razlog zašto su anemični), dok će neki pacijenti imati istodobno intravaskularna hemoliza.

    Hemolitička anemija (postoji li intravaskularna komponenta ili ne) može rezultirati ikterusom, tj. Povećanjem ukupnog bilirubina, koji je uglavnom neizravni (nekonjugirani) bilirubin (porfirinski prsten hemoglobina pretvara se u nekonjugirani bilirubin unutar makrofaga). Budući da je željezo također visoko u eritrocitima, a povećanje željeza u serumu s povećanjem prometa eritrocita (što se događa kod hemolitičke anemije), također možemo vidjeti visoku zasićenost željezom i željezom (ukupni kapacitet vezanja željeza je normalan) u hemolitičkoj anemiji. Ukupni se protein obično ne smanjuje kao što može biti kod krvarenja. Također, hemolitička anemija može izazvati snažniji regenerativni odgovor od hemoragijske anemije (osobito ona zbog vanjskog krvarenja), a ako se pregleda krvni nalaz, može se identificirati uzrok hemolitičke anemije (npr. Promjena oblika eritrocita, prisutnost eritroparazita ).

    Ekstravaskularna hemoliza

    Ekstravaskularna hemoliza nastaje kada makrofagi fagocitiraju eritrocite u slezeni, jetri i koštanoj srži (vidi sliku eritrofaga desno). Ekstravaskularna hemoliza uvijek je prisutna u životinja s hemolitičkom anemijom u životinja. U nekih pacijenata s nekim bolestima može biti popraćena intravaskularnom hemolizom (srećom, to se ne događa prečesto jer je intravaskularna hemoliza loša za pacijenta jer može uzrokovati akutnu bubrežnu ozljedu). Imajte na umu da tijekom normalnog starenja crvenih krvnih zrnaca u cirkulaciji, učinkovite eritrocite uništavaju makrofagi, tj. Ekstravaskularna hemoliza uvijek se u određenom stupnju javlja u našem tijelu kada eritrociti završe sa životom. To je posredovano ekspresijom fosfatidilserina na crvenim krvnim zrncima kao posljedica prirodne smrti stanica (apoptoza ili eriptoza) ili zbog vezivanja prirodnih antitijela na protein 3 crvenih krvnih zrnaca, koji se s godinama klasterizira (vjerojatno zbog nakupljanja oksidativne ozljede) . Međutim, ovo je fiziološki proces i ne dovodi do anemije ili pretjerane proizvodnje nekonjugiranog bilirubina.

    Uz ekstravaskularnu hemolizu, eritrociti se razgrađuju unutar makrofage (vidi gornju sliku), pa se hemoglobin ne oslobađa slobodno u citoplazmu. Dakle, ne vidimo hemoglobinemiju ili hemoglobinuriju samo s ekstravaskularnom hemolizom, osim ako prati je intravaskularna hemoliza.

    Uzroci ekstravaskularne hemolize

    Hemolitička anemija izazvana oksidantima u mačke

    • Imunološki posredovana hemolitička anemija: Ovo je čest uzrok ekstravaskularne hemolize kod pasa. Vezivanje IgG ili IgM uzrokuje fiksaciju komplementa (na C3b) na membranama crvenih stanica. Makrofagi posjeduju receptore za Fc dio IgG i IgM, kao i za C3b, pa uzrokuju fagocitizaciju crvenih krvnih stanica s vezanim imunoglobulinom ili C3b. Djelomična fagocitoza eritrocita tvori sferocite koji su, u velikom broju, patognomonični za IMHA. Imajte na umu da se sferociti najlakše vide kod psa, jer je središnje bljedilo obično prisutno u eritrocitima pasa. Teško ih je uočiti kod drugih vrsta. Imunoglobulin i komplement koji su pričvršćeni ili prekrivaju crvena krvna zrnca mogu se otkriti u izravnom Coombsovom testu pomoću Coombsovog reagensa, koji se sastoji od vrste specifičnog anti-Ig i/ili anti-C3. Stoga je pozitivan Coombsov test dodatni potporni dokaz IMHA -e, ali se događaju lažno pozitivni i negativni rezultati. IMHA može biti primarna ili sekundarna u odnosu na lijekove (npr. Penicilin u konja) ili eritroparazite.
    • Eritroparaziti: Mnogi eritroparaziti uzrokuju hemolitičku anemiju zbog ekstravaskularne hemolize, npr. Mycoplasma haemofelis (infektivna anemija mačaka), Anaplasma bovis,Babesia vrsta. S mnogim od ovih organizama postoji istodobna imunološki posredovana komponenta anemije (organizmi čine eritrocite antigenima). Vrsta babesia također izaziva istodobnu intravaskularnu hemolizu. Imajte na umu da nisu svi eritroparaziti povezani s anemijom. CandidatumMycoplasma haemolamae i Mycoplasma haemominutum i turicensis nisu uvijek povezane s hemolitičkom anemijom, iako je životni vijek eritrocita s povezanim organizmima vjerojatno smanjen.
    • Drugi uzročnici infekcije: Bakterije, kao npr Leptospira, mogu uzrokovati ekstravaskularnu hemolitičku anemiju, kao i uzročnici rikecije i virusa (npr. zarazne anemije konja). Infekcije uzrokovane gram -negativnim ili pozitivnim bakterijama (npr. Staphylococcus aureus, Escherischia coli) obično ne rezultiraju ekstravaskularnom hemolizom osim ako postoji istodobna DIC.
    • Oksidacijska ozljeda: Oksidacijska ozljeda (npr. Toksičnost acetaminofena u mačaka) može dovesti do ekstravaskularne hemolize. Heinzova tijela, ekscentrociti i piknociti vide se s oksidacijskim ozljedama (iako to ovisi o vrsti). Crvena krvna zrnca koja sadrže tijelo Heinz prerano se iz cirkulacije uklanjaju makrofagi (uglavnom u slezeni). Nasljedni nedostaci enzima crvenih krvnih stanica koji pomažu crvenim krvnim zrncima u borbi protiv oksidacijskih ozljeda (npr. Nedostatak glukoze-6-fosfat dehidrogenaze u konja) mogu rezultirati oksidacijski induciranom hemolitičkom anemijom. Kao što je gore navedeno, neki oblici oksidacijskih ozljeda (npr. Trovanje bakrom u ovaca, toksičnost lista crvenog javora kod konja) mogu izazvati istodobnu intravaskularnu hemolizu. S intravaskularnom hemolizom, duhovni eritrociti mogu se vidjeti u razmazima (ali se moraju razlikovati od duhova nastalih tijekom pripreme razmaza ili posljedica in vitro hemolize –, vidi više u nastavku).
    • Ozljeda usitnjenjem: To se obično javlja sekundarno zbog vaskularne bolesti (npr. Hemangiosarkoma), bolesti jetre ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC). Keratociti, šistociti i akantociti uočeni su u perifernoj krvi u fragmentacijskim anemijama. Nekoliko sferocita može se primijetiti u fragmentacijskim anemijama i ne ukazuje na imunološki posredovanu bolest u ovom okruženju. Anemije fragmentacije mogu biti neregenerativne jer citokini povezani s primarnom bolešću često potiskuju koštanu srž. Imajte na umu da se određeni stupanj intravaskularne hemolize događa i s ozljedom fragmentacije (osobito kada vlakna fibrina režu eritrocite u DIC -u), međutim količina hemoglobina koji se oslobađa u cirkulaciju nije dovoljna da izazove vidljivu hemoglobinemiju ili hemoglobinuriju. Pojam “mikroangiopatska ” hemolitička anemija može se koristiti za opisivanje anemije povezane s fragmentacijom eritrocita, koja je posljedica bolesti malih žila, uključujući stvaranje fibrinskih tromba (DIC i drugi uzroci mikrovaskularne tromboze), vaskulitisa i hemangiosarkoma.
    • Histiocitni poremećaji: U tim poremećajima, umjesto da dođe do uništavanja eritrocita zbog toga što su eritrociti abnormalni, oni se uništavaju jer su makrofagi stimulirani citokinima (obično oslobođeni iz T stanica, tj. Makrofagi su reaktivni) ili su neoplastični (npr. Histiocitni sarkom). Varijante histiocitnog sarkoma eritrofagocitnih makrofaga (Moore i sur. 2006.) identificirane su kod pasa (osobito velikih pasmina, poput zlatnih retrivera i labradora) i mogu izazvati ekstravaskularnu hemolitičku anemiju koja može oponašati IMHA.
    • Nasljedni defekti crvenih krvnih stanica: Nasljedni nedostaci enzima eritrocita (npr. Nedostatak piruvat kinaze u Beaglesa i Basenjisa) i membrana (npr. Nasljedna stomatocitoza) mogu rezultirati ekstravaskularnim hemolitičkim anemijama. Oni su prvenstveno identificirani kod pasa, ali se mogu pojaviti i kod drugih vrsta, uključujući mačke (nedostatak piruvat kinaze u abesinskih, somalijskih i domaćih kratkodlakih mačaka) i goveda (nasljedna sferocitoza).

    Intravaskularna hemoliza

    Intravaskularna hemoliza posljedica je rupture ili lize eritrocita unutar cirkulacija, tj. eritrociti se liziraju in vivo. Kad pukne membrana eritrocita, oni oslobađaju svoj hemoglobin u plazmu. Budući da će koncentracije hemoglobina> 20 mg/dL uzrokovati vidljivo mijenjanje boje plazme (svijetlo ružičasta do tamnocrvena, ovisno o količini hemoglobina), hemoglobinemija je obično vidljiva s intravaskularnom hemolizom. Kad su proteini koji vežu hemoglobin, poput haptoglobina, zasićeni, višak hemoglobina (“slobodan ”) izlijeva se u urin (jedna od njegovih sudbina) pa vidimo istodobnu hemoglobinuriju. Također možemo vidjeti duhove eritrocita u krvnim razmazima - to su eritrociti koji se sastoje samo od ostataka membrane (duhovi njihovih bivših stanica) jer su puknuli i oslobodili svoj hemoglobin. Međutim, to je obično očito samo kada se dogodi pristojna količina intravaskularne hemolize. Također vidimo hemoglobinemiju u svim uzorcima prikupljenim od pacijenata (EDTA, epruveta za ugrušak, heparin, citrat i#8211 ovisno o zatraženim pretragama). Na našim kemijskim pločama hemolitički indeks često je prilično visok u bolesnika s intravaskularnom hemolizom (tj. & Gt 200 jedinica). Gornja slika prikazuje ozbiljnu hemolizu (crvena obezbojena supernatantna plazma krvi centrifugirana u epruveti za mikrohematokrit iz EDTA plazme kao dio hemograma, gdje procjenjujemo izgled plazme) kod psa s imunološki posredovanom hemolitičkom anemijom (pas ima ekstravaskularnu bolest i intravaskularna hemoliza). Hemolitički indeks u takvog bolesnika bio bi>> 500 jedinica. Pas je istodobno imao izraženu hemoglobinuriju kako je prikazano na slici desno. Imajte na umu da će takva hemoliza utjecati na rezultate kliničkih patoloških ispitivanja, uključujući i rezultate hemograma.U životinje s intravaskularnom hemolizom rezultat koji odražava kapacitet prijenosa kisika (ili kisik koji se može isporučiti tkivima) na hemogramu je broj eritrocita jer mjerenje hemoglobina odražava i ono unutar eritrocita (stroj lizira netaknute eritrocite na oslobađaju hemoglobin) i to već u plazmi (koja ne može prenositi kisik do tkiva). Hematokrit (HCT) također može biti točan sve dok je srednji volumen stanica (MCV) točan (jer je hematokrit jednak MCV x broju eritrocita). Zapremljeni volumen stanica (PCV) vjerojatno je točniji od HCT -a jer je to izravno izmjerena vrijednost (sve dok još možemo ručno otkriti vrh sloja eritrocita u mikrohematokritnoj cijevi, što može biti teško kod životinja s teškom hemolizom ).

    Nakon što se hemoglobin oslobodi u plazmu, slobodni hemoglobin (koji je tetramer) razlaže se na dimere hemoglobina u plazmi i ima dvije sudbine:

    1. Može se vezati za haptoglobin (α-2 globulin koji se proizvodi u jetri), a komplekse hemoglobin-haptoglobin preuzimaju hepatociti i makrofagi (kompleks se veže za receptor haptoglobina, CD163, inicirajući fagocitozu), u manjoj mjeri. Kad uđe u makrofage ili hepatocite, hemoglobin se razlaže na nekonjugirani bilirubin (pogledajte sliku desno na slijedu događaja o tome kako se hemoglobin pretvara u nekonjugirani bilirubin). Taj je proces sličan onom koji se događa kada se hemoglobin oslobađa iz crvenih krvnih stanica koje se uništavaju unutar makrofaga tijekom ekstravaskularne hemolize.
    2. Kad hemoglobin ima višak haptoglobina (to se događa pri koncentraciji hemoglobina od 150 mg/dL), višak dimera hemoglobina lako se filtrira kroz glomerulus (slobodni hemoglobin je prilično mali, budući da je monomer hemoglobina oko 17 kD, znatno ispod granica barijere glomerularne filtracije). To će uzrokovati hemoglobinuriju (vidi sliku desno i gore) i pozitivnu reakciju hema na šipci (bez eritrocita koji su vidljivi u sedimentu urina i nema dokaza o teškim ozljedama skeletnih mišića koje proizvode mioglobinuriju). Budući da bubrežni tubuli mogu apsorbirati hemoglobin, stvarajući nekonjugirani bilirubin koji zatim mogu konjugirati i otpustiti natrag u urin, kod životinja se može vidjeti pozitivna reakcija na bilirubin (što ukazuje na prisutnost konjugiranog bilirubina) u urinu (tj. Bilirubinurija) koji imaju intravaskularnu komponentu za njihovu hemolitičku anemiju. Međutim, kod većine ovih životinja postoji istodobna kolestaza odgovorna za bilirubinuriju.

    Bubrežna konjugacija bilirubina

    Tako možemo otkriti prisutnost istodobne intravaskularne hemolize ako vidimo hemoglobinemiju i hemoglobinuriju u anemičnog bolesnika. Međutim, do ovog zaključka možemo doći samo ako prvo isključimo in vitro (lažnu) hemolizu. Intravaskularna hemoliza nije dobra za pacijenta. Posljedica je akutna ozljeda bubrega jer je slobodni hemoglobin nefrotoksičan. Mehanizmi ove nefrotoksičnosti su višestruki. Slobodni hemoglobin u plazmi uklanja dušikov oksid koji je važan vazodilatator bubrežne medule (dio bubrega koji najjače radi). To rezultira ishemijom bubrega i akutnom ozljedom tubula ili nekrozom. Hemoglobin koji se filtrira u urin također preuzimaju bubrežni tubuli. Unutar tubula može se osloboditi slobodno željezo što rezultira ozljedom slobodnih radikala. Hemoglobin unutar tubula možete vidjeti u pacijenata s teškom intravaskularnom hemolizom i naziva se hemoglobinurna nefropatija (hem je otrovan za tubule uzrokujući oksidacijske ozljede, a također uklanja dušikov oksid, važan vazodilatator u bubrežnoj moždini). Stoga prisutnost intravaskularne hemolize u životinja s hemolitičkom anemijom obično ukazuje na lošiju prognozu.

    In vivo naspram in vitro hemolize
    Imajte na umu da se eritrociti također mogu lizirati ili puknuti in vitro (bilo u epruveti za prikupljanje krvi ili tijekom prikupljanja). Kada se to dogodi, hemoliza se smatra artefaktom i ne ukazuju da životinja ima hemolitičku anemiju. Umjetna hemoliza rezultat je loše tehnike venepunkcije, produljenog skladištenja krvi, izloženosti ekstremnim temperaturama (dovoljno vruće ili hladno da zamrzne stanice) i određeni antikoagulansi (fluorid-oksalat) uzrokovat će artičku lizu crvenih krvnih stanica. Crvena krvna zrnca također su krhkija u lipemijskim uzorcima i imaju tendenciju lakšeg liziranja u tim uzorcima, čak i ako se krv pravilno skladišti ili rukuje. Ova umjetna liza crvenih krvnih stanica može oponašati intravaskularnu hemolizu i može biti vrlo teško razlikovati ih (osobito u laboratoriju gdje vidimo samo uzorak, a ne pacijenta). Obje će rezultirati hemoglobinemijom i stanicama duhova. Međutim, ako je životinja anemična i ima hemoglobinuriju, vjerojatna je prava intravaskularna hemoliza, tj. Patološka hemolitička anemija. U laboratoriju također ponekad možemo reći je li hemoliza u plazmi artefakt. Ako vidimo ružičastu ili crvenu plazmu pri ispitivanju izgleda plazme kao dijela hemograma (prikupljenog u EDTA), ali serum ili plazma na kemijskoj ploči ne pokazuju dokaze hemolize (hemolitički indeks & lt20 jedinica), vjerojatna je hemoliza in vitro. To često vidimo kod uzoraka poslanih poštom u doba zime, gdje se uzorci mogu smrznuti tijekom isporuke. U uzorcima seruma često vidimo više hemolize nego u uzorcima plazme, jer se eritrociti ručno puknu tijekom uklanjanja seruma iz ugruška. S in vitro hemolizom, rezultat eritrocita koji najtočnije odražava kapacitet prijenosa kisika je hemoglobin (budući da analizator lizira eritrocite za mjerenje hemoglobina, nije važno jesu li bili “prethodno ” u epruveti). Obrnuto, kao što je gore opisano, hemoglobin može precijeniti nosivost kisika u hemolitičkoj anemiji in vivo. S in vivio ili in vitro hemolizom, MCH i MCHC mogu se lažno povećati (jer je hemoglobin zajednički brojitelj za ove izračunate indekse i veći je od nazivnika, a to su broj eritrocita i HCT, respektivno).

    Diferenciranje in vivo iz in vitro hemoliza
    Nalaz In vivo (istina) In vitro (artefaktualno)
    Hemoglobinemija u svježem uzorku Da Malo vjerojatno – moguće ako je slabo prikupljanje uzoraka
    Hemoglobinemija u pohranjenom uzorku Da Da
    Duhovne stanice Vjerojatno Vjerojatno
    Utvrdivi uzrok (npr. Oksidans) Može biti Ne
    Hemoglobinurija Da Ne
    Rezultati eritrocita koji odražavaju kapacitet prijenosa kisika Broj eritrocita, HCT, PCV Hgb

    Uzroci intravaskularne hemolize

    • Imunološki posredovana hemolitička anemija: Fiksacija komplementa pomoću IgG ili IgM uzrokuje skup kompleksa napada membrane (MAC, C6-C9) na membranama crvenih krvnih stanica in vivo koji lizira stanice. Varijanta imunološki posredovane hemolitičke anemije je akutna hemolitička transfuzijska reakcija u kojoj će transfuzija nekompatibilne krvi u životinju uzrokovati akutnu intravaskularnu hemolizu kad se protutijela vežu na transfuzirana “strana ” crvena krvna zrnca i aktiviraju kaskadu komplementa.
    • Eritroparaziti: Babesiavrste se repliciraju unutar eritrocita i puknu stanice pri izlasku kako bi nastavile svoj životni ciklus. To rezultira intravaskularnom hemolizom. Doista, Babesia bovis infekcije se zbog popratne hemoglobinurije često nazivaju “crvovodnom ” bolešću.
    • Drugi organizmi: Specifične bakterije koje proizvode toksine koji liziraju eritrocite, kao npr Clostridium vrsta i Leptospira, može uzrokovati lizu eritrocita in vivo, izravno djelovanjem toksina ili neizravno izazivanjem imunosno posredovane anemije (Reef 1983, Weiss i Moritz 2003, Andersen i sur. 2013). Bilo je izvješća o ubodima pčela (Noble i Armstrong 1999, Lewis i Racklyeft 2014), ugrizima pauka i zmijskim otrovima koji uzrokuju intravaskularnu hemolizu (zbog fosfolipaza u otrovu) (Masserdotti 2009, Arce-Bejanaro i sur. 2014, Pagano i sur. 2016) . : Oksidacijske ozljede (npr. Toksičnost bakra u ovaca [Solie i Froslie 1977] ili pasa [Watson i sur. 1983]), toksičnost za crveni javor ili pistaceju kod konja ili deva [Dewitt i sur. 2004, Alward i sur. 2006, Walter i sur. 2014], toksičnost cinka kod pasa pri uzimanju cinkovih novčića iskovanih nakon 1982. [Latimer i sur. 1989, Meurs i sur. 1991]) može rezultirati intravaskularnom hemolizom.
    • Metabolički uvjeti: Akutna bolest jetre kod konja može rezultirati intravaskularnom hemolizom (mehanizam je nepoznat, no kao uzrok je postavljena povećana žučna kiselina koja može emulgirati membrane). Budući da je fosfat bitan za proizvodnju ATP-a i održavanje integriteta membrana crvenih krvnih stanica, može doći do intravaskularne hemolize s teškom hipofosfatemijom (npr. Psi osiromašeni fosfatima i mačke s dijabetesom melitusom koji se liječe inzulinom, postporođajna hipofosfatemija kod krava muzara). Trovanje vodom također može rezultirati intravaskularnom hemolizom.
    • Nasljedni defekti crvenih krvnih stanica: Psi s nedostatkom fosfofruktokinaze (prijavljeni u engleskog Springer Spaniel -a, American Cocker Spaniel -a i drugih pasmina) mogu patiti od napada intravaskularne hemolize vježbanjem, zbog alkalne krhkosti njihovih crvenih krvnih stanica (Giger i Harvey 1987, Owen i Harvey 2012).

    Rezultati

    Stvaranje CKD -a

    Mi smo stvorili uremične miševe kako je prethodno opisano [20, 21]. Šest tjedana nakon operacije, koncentracija dušika uree u serumu (89,3 ± 3,5 prema 35,4 ± 1,2 mg/dL, P <0,0001) i kreatinina (0,5 ± 0,05 prema 0,3 ± 0,02 mg/dL, P <0,0001) značajno su povišene u uremičnih miševa kao u usporedbi s kontrolnim životinjama. Razine Hct bile su značajno niže u uremičnih miševa (40,8 ± 2,4 naspram 53,7 ± 1,3% P = 0,001). Tjelesna težina nije se razlikovala između uremičke (23,4 ± 0,3, 24,3 ± 0,2 i 24,3 ± 0,6 g u 0, 2 odnosno 6 tjedana nakon operacije) i kontrolne (22,7 ± 0,2, 24,7 ± 0,3 i 24,9 ± 0,5 g u 0 , 2, odnosno 6 tjedana nakon operacije) miševi tijekom cijele studije.

    Karakterizacija MSC -a

    Uremijski i kontrolni MSC bili su pozitivni na stanične površinske antigene Sca-1, CD44 i PDGFR-α, a negativni na CD45 i CD11b (dopunska slika 1A i B), kako je ranije objavljeno [27, 28]. MSC multipotencija potvrđena je pozitivnom diferencijacijom u adipocite (dopunska slika 1C) i osteocite (dopunska slika 1D).

    Ekspresija angiogenih čimbenika u MSC -ima

    Budući da postoji sve veći broj dokaza koji podupiru hipotezu da parakrini mehanizmi posredovani faktorima koje oslobađaju MSC -i igraju važnu ulogu u reparacijskom procesu [17-19], mjerili smo angiogene faktore rasta i u uremičkom i u kontrolnom MSC -u. Uremija je bila povezana sa smanjenom ekspresijom mRNA VEGF -a i njegovog receptora VEGFR1 (slika 1A). Kao što je prethodno objavljeno [22], mišji MSC nisu izražavali VEGFR2 (podaci nisu prikazani). Slično, imunoblot analiza VEGFR1 i ELISA za VEGF pokazala je značajno smanjenje u usporedbi s kontrolnim MSC -ovima (slika 1B). Ekspresija SDF-1α značajno je smanjena u uremičkim MSC-ima na razini mRNA i proteina (slika 1C). Nadalje, ekspresija mRNA fibroblast-specifičnog proteina-1, koji je marker diferencijacije miofibroblasta, bila je značajno veća u uremičkim MSC-ima od neuremičnih kontrolnih MSC-a (slika 1D), što sugerira da uremija inducira fenotip sličan miofibroblastima u MSC-ima. Kako bismo utvrdili je li uremički toksin izravno uključen u smanjenu ekspresiju VEGF, VEGFR1 i SDF-1α u uremičkim MSC-ima, ispitali smo učinke uremičnih toksina na ekspresiju tih čimbenika. Budući da je zabilježeno da IS prenose transporteri organskih aniona (OAT) u stanice [29], prvo smo potvrdili da ZROV-3 je izražen u MSC-ima pomoću RT-PCR-a u stvarnom vremenu (podaci nisu prikazani). I IS i str-kresol je značajno smanjio ekspresiju mRNA VEGF, VEGFR1 i SDF-1α (dopunska slika 2A i B).

    Izražavanje više čimbenika u uremičkim i neuremičnim MSC -ima. (A) Provedena je RT-PCR u stvarnom vremenu za mjerenje razine ekspresije gena iz MSC-a. (B) ELISA za VEGF i imunoblot analiza VEGFR1 u uremičkim i kontrolnim MSC -ima. (C) Ekspresija SDF-1α u uremičkim i neuremičkim kontrolnim MSC-ima. mRNA je detektirana RT-PCR-om u stvarnom vremenu, a protein ELISA-om. (D) mRNA ekspresija fibroblast-specifičnog proteina-1 u uremičkim i neuremičnim MSC-ima. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 6 za kontrolu i n = 5 za uremičke MSC linije izolirane neovisno * P <0,05 u odnosu na lažne.

    Izražavanje više čimbenika u uremičkim i neuremičnim MSC -ima. (A) Provedena je RT-PCR u stvarnom vremenu za mjerenje razine ekspresije gena iz MSC-a. (B) ELISA za VEGF i imunoblot analiza VEGFR1 u uremičkim i kontrolnim MSC -ima. (C) Ekspresija SDF-1α u uremičkim i neuremičkim kontrolnim MSC-ima. mRNA je detektirana RT-PCR-om u stvarnom vremenu, a protein ELISA-om. (D) mRNA ekspresija fibroblast-specifičnog proteina-1 u uremičkim i neuremičnim MSC-ima. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 6 za kontrolu i n = 5 za uremičke MSC linije izolirane neovisno * P <0,05 u odnosu na lažne.

    Proliferacija i starenje MSC -a

    Učinak uremije na proliferaciju MSC -a ovisio je o prolazu. U prolazu 6, proliferacija MSC -a nije se razlikovala između uremičke i kontrolne skupine. Međutim, na prolazu 11 uremija je značajno smanjila proliferaciju stanica (slika 2A). Slično, odnos koncentracija -odgovor između IS i proliferacije MSC -a opažen je između 0,25 i 5 mM IS (dopunska slika 2C). str-krezol na 0,1 mM također je inducirao smanjenje proliferacije MSC -a (dopunska slika 2D). Utvrdili smo da je nedostatak proliferacije u uremičkim MSC -ima posljedica njihove visoke stope unutarnjeg starenja. Korištenjem biomarkera starenja SA-β-gal, mjerili smo stupanj starenja u uremiji i kontrolne MSC-e na podudarnim prolazima. Na prolazima 6, 9 i 11 uremički MSC sadržavali su 1,4, 2,6 i 17,9% SA-β-gal-pozitivnih stanica, dok su kontrolni MSC-i sadržavali 0,4, 0,5 i 1,4% SA-β-gal-pozitivnih stanica (P <0,05, slika 2B), što upućuje na prerano starenje MSC -a u uremiji.

    Proliferacija i starenje stanica u uremičkim i neuremičnim MSC -ima. (A) Proliferacija stanica mjerena je ugradnjom BrdU. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 3 eksperimenta izvedena u tri primjerka koristeći neovisno izolirane MSC linije * P <0,05 u odnosu na lažne. (B) Stupanj starenja mjeren je pomoću biomarkera starenja SA-β-gal u uremičkim i neuremičnim MSC-ima na različitim prolazima. Reprezentativne fazno-kontrastne slike kontrolnih i uremičkih MSC prikazane su s lijeve strane (× 40), a kvantitativna procjena s desne strane. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 6 za kontrolu i n = 5 za uremičke MSC linije izolirane neovisno. Pokusi su izvedeni u tri primjerka * P <0,05 u odnosu na privid.

    Proliferacija i starenje stanica u uremičkim i neuremičnim MSC -ima. (A) Proliferacija stanica mjerena je ugradnjom BrdU. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 3 eksperimenta izvedena u tri primjerka koristeći neovisno izolirane MSC linije * P <0,05 u odnosu na lažne. (B) Stupanj starenja mjeren je pomoću biomarkera starenja SA-β-gal u uremičkim i neuremičnim MSC-ima na različitim prolazima. Reprezentativne fazno-kontrastne slike kontrolnih i uremičkih MSC prikazane su s lijeve strane (× 40), a kvantitativna procjena s desne strane. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 6 za kontrolu i n = 5 za uremičke MSC linije izolirane neovisno. Pokusi su izvedeni u tri primjerka * P <0,05 u odnosu na privid.

    MSC migracija i in vitro stvaranje cijevi

    Za daljnju analizu učinka uremije na biološku funkciju MSC -a proučavan je njezin utjecaj na migraciju MSC -a. Kao što je prikazano na slici 3A, migracija prema VEGF ili SDF-1α značajno je smanjena u uremičkim MSC-ima u usporedbi s kontrolnim stanicama. Zatim smo testirali da li uremija umanjuje stvaranje MSC -a u cjevčicama pomoću matrigel testova. U uremičkim MSC -ima uočeno je značajno smanjenje stvaranja cijevi u usporedbi s kontrolnim MSC -ima i 4 i 6 sati nakon inkubacije (slika 3B).

    Testiranje stanične migracije i matrigel u uremičkim i neuremičnim MSC -ima. (A) MSC su zasijani u gornju komoru sustava migracije stanica ChemoTx, a donja komora je napunjena VEGF-om ili SDF-1α, a zatim su komore inkubirane na 37 ° C 4 sata. Broj stanica koje su migrirale u donju komoru kvantificiran je fluorescentnom bojom koja veže nukleinsku kiselinu. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 3–4 eksperimenta izvedena u tri primjerka pomoću neovisno izoliranih linija MSC * P <0,05 u odnosu na lažne. (B) Reprezentativne fotomikrografije MSC -a nakon nanošenja na matrigel. Kvantitativna ocjena stvaranja cijevi prikazana je desno. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 6 za kontrolu i n = 5 za uremičke MSC linije izolirane neovisno. Pokusi su izvedeni u tri primjerka * P <0,05 u odnosu na privid. Ljestvica predstavlja 500 μm.

    Testiranje stanične migracije i matrigel u uremičkim i neuremičkim MSC -ima. (A) MSC su zasijani u gornju komoru sustava migracije stanica ChemoTx, a donja komora je napunjena VEGF-om ili SDF-1α, a zatim su komore inkubirane na 37 ° C 4 sata. Broj stanica koje su migrirale u donju komoru kvantificiran je fluorescentnom bojom koja veže nukleinsku kiselinu. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 3–4 pokusa izvedena u tri primjerka pomoću neovisno izoliranih linija MSC * P <0,05 u odnosu na lažne. (B) Reprezentativne fotomikrografije MSC -a nakon nanošenja na matrigel. Kvantitativna ocjena stvaranja cijevi prikazana je desno. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 6 za kontrolu i n = 5 za uremičke MSC linije izolirane neovisno. Pokusi su izvedeni u tri primjerka * P <0,05 u odnosu na privid. Ljestvica predstavlja 500 μm.

    Ekspresija HIF-1α, VEGF i VEGFR1 pod hipoksijom i VEGF-induciranom Akt fosforilacijom

    Budući da je HIF-1 središnji posrednik angiogeneze kontroliranjem ekspresije više angiogenih faktora rasta, istražili smo učinak uremije na ekspresiju HIF-1α u MSC-ima. Imunoblot testovi otkrili su visoku razinu ekspresije proteina HIF-1α u kontrolnim MSC-ima u hipoksičnim uvjetima, ali ne i u uremičkim MSC-ovima (slika 4A). Poboljšanje ekspresije VEGF i VEGFR1 u hipoksičnim uvjetima, koje regulira HIF-1α [22], također je značajno smanjeno uremijom (slike 4B i C). Budući da Akt nije samo opći posrednik gena za preživljavanje [30] koji pojačava ekspresiju izlučenih faktora [17], već je i nizvodna signalna molekula VEGF/VEGFR1 u MSC -ima [22], procijenili smo fosforilaciju Akta u bazalnim i Stanja stimulirana VEGF-om. Kao što je prikazano na slici 4D, uremija je značajno smanjila Akt fosforilaciju u bazalnom stanju bez stvaranja ikakvog povećanja kao odgovor na VEGF.

    (AC) Imunoblot analiza HIF-1α, VEGF i VEGFR1 pod normoksijom (N) i 1% hipoksije (H) u kontrolnim i uremičkim MSC-ima. Stanice su kultivirane 10 sati u normoksičnim ili hipoksičnim uvjetima. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 5 MSC linija izoliranih neovisno * P <0,05 u odnosu na normoksiju, † P <0,05 u odnosu na kontrolu. (D) Akt fosforilacija u MSC -ima. Stanice su stimulirane VEGF -om (100 ng/mL) 10 minuta nakon gladovanja preko noći u 0,1% goveđeg serumskog albumina. Analiza imunoblota provedena je korištenjem antitijela specifičnih za Akt fosforiliran na serinu 473 ili ukupnom Akt. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 4 MSC linije izolirane neovisno * P <0,05 u odnosu na bez VEGF stimulacije, † P <0,05 u odnosu na nenuremične kontrole.

    (AC) Imunoblot analiza HIF-1α, VEGF i VEGFR1 pod normoksijom (N) i 1% hipoksije (H) u kontrolnim i uremičkim MSC-ima. Stanice su kultivirane 10 sati u normoksičnim ili hipoksičnim uvjetima. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 5 MSC linija izoliranih neovisno * P <0,05 u odnosu na normoksiju, † P <0,05 u odnosu na kontrolu. (D) Akt fosforilacija u MSC -ima. Stanice su stimulirane VEGF -om (100 ng/mL) 10 minuta nakon gladovanja preko noći u 0,1% goveđeg serumskog albumina. Analiza imunoblota provedena je korištenjem antitijela specifičnih za Akt fosforiliran na serinu 473 ili ukupnom Akt. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 4 MSC linije izolirane neovisno * P <0,05 u odnosu na bez VEGF stimulacije, † P <0,05 u odnosu na nenuremične kontrole.

    Parakrini učinak na proliferaciju endotela

    Nakon što smo dokazali učinke uremičkog okruženja na MSC -e, zatim smo ispitali bi li uvjetovani mediji iz uremičnih MSC -a smanjili učinak na proliferaciju endotelnih stanica. Kondicionirani mediji iz kontrolnih i uremičkih MSC-a značajno su pojačali proliferaciju endotela na način ovisan o dozi preko DMEM-a s 10% FBS-a. Međutim, mitogeni učinak medija uvjetiranih uremijom bio je znatno niži od utjecaja medija uvjetovanih kontrolom (slika 5).

    Učinak uvjetovanih medija iz uremičkih i neuremičnih MSC -a na proliferaciju HUVEC -a. HUVEC je uzgajan u različitim razrjeđenjima kondicioniranog medija iz kontrolnih ili uremičkih MSC -a i DMEM -a s 10% FBS -a tijekom 72 sata, zatim je oporavljen i prebrojen. Vrijednosti su izražene kao % stanica uzgojenih u EGM-2. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 4 koristeći kondicionirane medije iz različitih MSC linija * P <0,05 u odnosu na DMEM s 10% FBS -a, † P <0,05 u odnosu na neuremičke uvjetovane medije. EGM-2, endotelni medij za rast-2.

    Učinak uvjetovanih medija iz uremičkih i neuremičnih MSC -a na proliferaciju HUVEC -a. HUVEC je kultiviran pod različitim razrjeđenjima kondicioniranog medija iz kontrolnih ili uremičkih MSC -a i DMEM -a s 10% FBS -a tijekom 72 sata, zatim je oporavljen i prebrojen. Vrijednosti su izražene kao % stanica uzgojenih u EGM-2. Podaci su srednja vrijednost ± SE n = 4 koristeći kondicionirane medije iz različitih linija MSC * P <0,05 u odnosu na DMEM s 10% FBS -a, † P <0,05 u odnosu na neuremičke uvjetovane medije. EGM-2, endotelni medij za rast-2.

    In vivo angiogeneza

    Za procjenu učinka uremije na in vivo angiogeneze, ćelijski sferoidi kontrolnih ili uremični MSC implantirani su u komore leđnih kožnih preklopnih mišića golih miševa. Od dana 0 implantacije, rast vaskularne mreže procjenjivao se svaka 1-2 dana pomoću intravitalne mikroskopije. Implantacija kontrolnih MSC -a mogla bi dovesti do stvaranja guste mikrovaskularne mreže do 9. dana (slika 6A). Nasuprot tome, kada su implantirani uremički MSC -i, neke su posude nikle, ali nisu činile gustu vaskularnu mrežu (slika 6B).

    Stanične sferoide kontrolnih ili uremičnih MSC -a implantirane su u komore leđnih kožnih pregiba atimičnih golih miševa. Implantacija kontrolnih MSC -a mogla bi dovesti do stvaranja guste mikrovaskularne mreže do 9. dana (A). Nasuprot tome, kad su ugrađeni uremički MSC -i, neke su posude nikle, ali nisu činile gustu vaskularnu mrežu (B). Strelica označava implantirane sferoide. Originalno povećanje × 40. Podaci su reprezentativni za tri neovisna pokusa.

    Stanične sferoide kontrolnih ili uremičnih MSC -a implantirane su u komore leđnih kožnih pregiba atimičnih golih miševa. Implantacija kontrolnih MSC -a mogla bi dovesti do stvaranja guste mikrovaskularne mreže do 9. dana (A). Nasuprot tome, kad su implantirani uremički MSC -i, neke su posude nikle, ali nisu činile gustu vaskularnu mrežu (B). Strelica označava implantirane sferoide. Originalno povećanje × 40. Podaci su reprezentativni za tri neovisna pokusa.


    Sadržaj

    Ta se sredstva mogu koristiti protiv virusa hepatitisa B, virusa hepatitisa C, herpes simpleksa i HIV -a. Nakon što se fosforiliraju, djeluju kao antimetaboliti, budući da su dovoljno slični nukleotidima da se mogu ugraditi u rastuće niti DNK, ali djeluju kao završitelji lanca i zaustavljaju virusnu DNA polimerazu. Oni nisu specifični za virusnu DNA, a također utječu na mitohondrijsku DNA. Zbog toga imaju nuspojave poput supresije koštane srži.

    Postoji velika obitelj inhibitora analogne nukleozidne reverzne transkriptaze, jer se proizvodnja DNK obrnutom transkriptazom jako razlikuje od normalne replikacije ljudske DNA, pa je moguće osmisliti analoge nukleozida koji su prvenstveno inkorporirani u prvu. Neki analozi nukleozida, međutim, mogu djelovati i kao NRTI i kao inhibitori polimeraze za druge viruse (npr. Hepatitis B).

    Manje selektivni analozi nukleozida koriste se kao sredstva za kemoterapiju za liječenje raka, npr. gemcitabin. Također se koriste kao antitrombocitni lijekovi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka, tikagrelora i kagrelora.

    Otpor se može brzo razviti sa samo jednom mutacijom. [1] Mutacije se javljaju u enzimima koji fosforiliraju lijek i aktiviraju ga: u slučaju herpes simpleksa rezistencija na aciklovir nastaje zahvaljujući mutaciji koja utječe na virusni enzim timidin kinazu. Budući da analozi nukleozida zahtijevaju aktiviranje dvije fosforilacije, jednu od strane virusnog enzima, a drugu pomoću enzima u stanici domaćina, mutacije u virusnoj timidin kinazi ometaju prvu od ovih fosforilacija, u takvim slučajevima lijek ostaje neučinkovit. Postoji, međutim, nekoliko različitih nukleozidnih analognih lijekova i rezistencija na jedan od njih obično se prevladava prelaskom na drugi lijek iste vrste (npr. Famciklovir, penciklovir, valaciklovir).

    Analogni lijekovi nukleozida uključuju:

      analozi:
        (ddI) (HIV) (antivirusno)
        (Ebola) (ebola) (Marburg) (koronavirus)
        (kemoterapija) (kemoterapija) (FTC) (HIV) (3TC) (HIV, hepatitis B) (ddC) (HIV)
        (HIV) (hepatitis B)
        (d4T) (hepatitis B) (azidotimidin ili AZT) (HIV)

      Srodni lijekovi su analozi nukleobaze, koji ne uključuju šećer ili analog šećera, i analozi nukleotida, koji također uključuju fosfatne skupine.

      Nukleozidni antibiotici su klasa antibiotika koji inhibiraju enzim Mray u putu biosinteze peptidoglikana mikobakterija, gram pozitivnih i gram negativnih sojeva. [2]



Komentari:

  1. Cordero

    Ispričavam se što se miješam ... Poznat sam s ovom situacijom. Pozivam vas na raspravu. Napišite ovdje ili u PM.

  2. Collins

    Zamislite :) Htjela sam pitati, možemo li razmijeniti linkove? e-mail u komentaru.

  3. Gulabar

    AS FOR ME, ONCE YOU CAN SEE

  4. Bakasa

    Može ispuniti prazninu ...

  5. Nazuru

    I suggest you visit a site that has a lot of information on this subject.



Napišite poruku