Informacija

Može li stanica koja se dijeli i preskočila replikaciju DNA postati kancerogena?

Može li stanica koja se dijeli i preskočila replikaciju DNA postati kancerogena?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Pretpostavimo da stanica ne uspijeva replicirati svoju DNA tijekom S faze staničnog ciklusa. Pretpostavimo također da su odgovarajući CDK-i neaktivni (možda zbog mutacije ili nedostatka proteina ciklina itd.), A kontrolna točka G2-M ne uspijeva.

2 pitanja:

  1. Hoće li kontrolna točka vretena propasti zbog toga što nema dupliciranu DNK, ili može mitoza dovršiti i formirati aneuploidne stanice kćeri?

  2. Još točnije, ako mitoza limenka kompletna nakon što stanica ne uspije replicirati svoju DNA (bez obzira na odgovor na pitanje 1), može li nastala stanica (ako je održiva) dovesti do neoplazme ili raka?

Moja misao je Ne jer bi vjerojatnost da će sljedeće generacije stanica doživjeti slične gubitke DNK mitozom ne repliciranih stanica na kraju dovela do većinom neodrživih stanica sljedeće generacije i "nekontrolirana" podjela bi prestala.

  • Iako, doduše, ova pretpostavka ovisi o pretpostavci da izvorna stanica ima nasljedni problem koji "onemogućuje" odgovarajuće kontrolne točke (u odnosu na neki slučajni slučaj metilja) dopuštajući nekontroliranoj staničnoj liniji da se nastavi duplicirati s ne repliciranim genomima.

  • Također nisam siguran kako ultrafini anafazni mostovi (vidi Moreno et al. 2016) može biti informativan za ovo pitanje.

Našao sam papir (Deshpande et al. 2005) koja raspravlja o ciklinima i cdk-ima u razvoju i raku, ali njihov se rad usredotočuje na prijelaz oblika G1 u S fazu i ne govori o mitozi ne repliciranih stanica


Napomena: ovo bi moglo zvučati kao pitanje domaće zadaće, ali Ja sam onaj koji piše zadatak! Zapravo, to je ispit i pokušavam pokriti svoje osnove za odgovore koje dajem na drugo pitanje vezano za rak kako bih se uvjerio da nema više točnih odgovora.


19.5: Prekid kontrolnih točaka staničnog ciklusa može uzrokovati rak

  • Priložio Gerald Bergtrom
  • Profesor emeritus (bioznanosti) sa Sveučilišta Wisconsin-Milwaukee

Ako kontrolna točka ne uspije ili ako stanica pretrpi fizičko oštećenje kromosoma tijekom diobe stanice, ili ako doživi iscrpljujuću somatsku mutaciju u prethodnom razdoblju S fazi, može se samouništiti kao odgovor na posljedičnu biokemijsku anomaliju. Ovo je još jedan primjer apoptoza. S druge strane, kad stanice umru od vanjske ozljede, prolaze nekroza, an slučajno nego programirana smrt. U dolje prikazanim stanicama apoptoza ili nekroza kemijski su inducirane, praćene i identificirane kao apoptotične ili nekrotične pomoću fluorescentnih markera (propidijev jodid, zelena akridin narančasta, narančasta).

Samo su zeleno-fluorescirajuće (apoptotične) stanice na kraju formirale apoptotička tijela. Nasuprot tome, nekrotične (narančasto-fluorescirajuće) stanice gube plazma membrane, ne stvaraju takva tijela i na kraju će se raspasti. (400x uvećanje). Razlike u ultrastrukturi između nekroze i apoptoze također se vide na elektronskim mikrografijima stanica konusa i štapića (lijevo odnosno desno) ispod. Zvjezdica označava citoplazmatsko oticanje karakteristično za nekrotični konus. Bijele strelice ukazuju na jezgre karakteristične za apoptozu stanica štapića.

Kao što smo napomenuli, biciklističke stanice nastavljaju se dijeliti dok ne postignu G0 u terminalno diferenciranom stanju. Većina terminalno diferenciranih stanica čisti se pomoću apoptoza kad dosegnu kraj učinkovitog života, bit će zamijenjene matičnim stanicama. Također smo primijetili da slučajna signalizacija može izvaditi stanice iz G0, što dovodi do obnove stanične proliferacije. Iako su ove stanice očito abnormalne, ne otkrivaju ih apoptotski obrambeni mehanizmi. Tako prolaze nekontrolirane diobe stanica, postajući stanice raka. Slično, fizički oštećene ili mutirane stanice ponekad mogu izbjeći apoptotski klirens. Kad to učine, mogu postati i stanice raka. U nastavku se uspoređuju apoptotski klirens i nekontrolirana proliferacija stanica raka


Razumijevanje kako stanice popravljaju DNK može dovesti do ciljanog liječenja raka

HERSHEY, Pa. - Ljudsko tijelo sastoji se od bilijuna stanica koje se dijele tijekom života osobe. Svaki put kad se stanica podijeli, njezin se genetski materijal kopira i reproducira tako da duplikat nosi iste podatke. Ovaj proces replikacije DNK događa se kontinuirano kod ljudi, a stanice koriste niz bioloških sigurnosnih mreža kako bi bile sigurne da proces teče glatko.

George-Lucian Moldovan, istraživač Penn State Cancer Instituta i izvanredni profesor biokemije i molekularne biologije na Penn State Collegeu za medicinu, te studenti i postdoktorski znanstvenici u njegovom laboratoriju rade na boljem razumijevanju stanične mehanizacije koja popravlja DNK kad nešto pođe po zlu.

"Genetske mutacije koje uzrokuju rak mogu nastati kao posljedica oštećenja DNA uzrokovanog utjecajem okoliša, poput duhanskog dima, zračenja i sunčeve svjetlosti", rekao je Moldovan. "Stanice imaju nekoliko mehanizama koji osiguravaju da se nastalo oštećenje može popraviti, ali ponekad stanice neke osobe već mogu imati genetske mutacije koje ograničavaju sposobnost ispravnog popravljanja tog oštećenja."

Moldovan je rekao da su klasični primjeri nedostataka u popravljanju DNK mutacije gena BRCA1 i BRCA2, koje mogu uzrokovati da žene koje su rođene s njom budu predisponirane za razvoj raka dojke i jajnika. Ove mutacije uzrokuju nedostatak sposobnosti osobe da popravi DNK kada su stanice izložene agensima koji oštećuju DNA.

Premda genetske mutacije ponekad nanose štetu staničnoj sposobnosti popravljanja DNK, stanice mogu pronaći druge načine da poprave to oštećenje što ih može učiniti otpornima na određene vrste kemoterapije.

"Mehanizmi popravljanja DNK korisni su za tijelo sprečavanjem mutacija koje uzrokuju rak", rekao je Moldovan. "Međutim, stanice mogu iskoristiti iste mehanizme za razvoj rezistencije na terapije koje se koriste u klinici čiji je cilj ubiti stanice raka stvaranjem tolikog oštećenja DNA da stanice raka više ne mogu preživjeti."

Laboratorij je 2020. godine objavio dva rada u časopisu Nature Communications koji istražuju popravak oštećenja DNK-prvi je vodila studentica programa usavršavanja medicinskih znanstvenika MD/PhD Kristen Clements. Proučavala je zašto podskup pacijenata oboljelih od raka s mutacijama BRCA2 može biti otporan na lijek, olaparib, koji je uvelike učinkovit u pacijenata s tim mutacijama. Lijek je osmišljen tako da ometa aktivnost enzima uključenog u popravak DNA. Međutim, u nekih pacijenata stanice raka još uvijek mogu preživjeti fiksirajući DNA pomoću drugih mehanizama popravka.

"Onkolog bi mogao vidjeti mnogo različitih pacijenata s rakom u jednom danu - svaki sa svojim jedinstvenim genetskim profilom", rekao je Clements. „Ti se profili često koriste za odabir personaliziranih tretmana za koje se predviđa da će biti najučinkovitiji protiv određene bolesti pojedinca. Odlučili smo istražiti koje mutacije gena mogu utjecati na to kako stanice raka reagiraju na olaparib. ”

Clements je upotrijebio CRISPR, tehniku ​​genetskog inženjeringa, da izbaci ili aktivira određene gene u uzgojenim stanicama raka s mutacijom BRCA2 kako bi vidio koji od njih rezultiraju rezistencijom na olaparib. Tim je otkrio da je gubitak aktivnosti dva dodatna gena rezultirao rezistencijom na lijek korištenjem drugih mehanizama za popravak DNK. Moldovan je rekao da je njihov sljedeći korak utvrđivanje imaju li pacijenti rezistentni na olaparib neke iste genetske mutacije koje su identificirali.

Druga studija iz laboratorija, koju je vodio diplomirani student Tanay Thakar, istraživala je kako protein zvan nuklearni antigen proliferirajućih stanica (PCNA) regulira replikaciju DNA. Thakar je otkrio da kada molekula zvana ubikvitin modificira PCNA, dopušta proteinu da odgovori na stresove u replikaciji - poput onih izazvanih kemoterapijom.

"Ova je izmjena bitna za proces replikacije DNK", rekao je Thakar. “Također smo tijekom naše studije otkrili da u karcinomima mutiranim BRCA, stanice postaju hiper ovisne o ovom procesu modifikacije kako bi preživjele i replicirale se. Ako ubikvitinacija PCNA osigurava način zaobilaženja oštećenja DNA uzrokovanog kemoterapijom, to bi moglo imati izravan učinak na ishode pacijenata. ”

Moldovan je rekao da će laboratorij nastaviti istraživati ​​mehanizme popravka DNK kako bi razvio ideje za terapiju koja bi mogla spriječiti nastanak raka i učiniti maligne stanice koje su se već razvile osjetljivima na kemoterapiju.

Ove studije podržali su Nacionalni instituti za zdravlje i Zaklada St. Baldrick's. Sadržaj je isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno službene stavove NIH -a ili drugih donatora.

Emily Schleicher, Anastasia Hale, Ashna Dhoonmoon, Nathanial Tolman, Xinwen Liang, Yuka Kawasawa, Claudia Nicolae i Hong-Gang Wang s Državnog medicinskog fakulteta Penn Wendy Leung i Anja-Katrin Bielinsky sa Sveučilišta Minnesota Binghui Shen iz Istraživačkog instituta grada Beckmana of Hope i Anchal Sharma i Subhajyoti De s Rutgers Cancer Instituta u New Jerseyju također su doprinijeli gore opisanom istraživanju. Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.


Studija će dovesti do boljeg razumijevanja stanica, poboljšanja liječenja raka

Kako gen koji nastoji pomoći u održavanju zdrave stanice zabrljati toliko da produžava oštećenje tkiva ili organa? U određenim slučajevima čini se da kontrolna točka ostaje zarobljena i nastavlja raditi svoj posao kada bi bilo bolje da je uzeo slobodan dan.

Forsburg je objasnio: „Naši su pokusi ispitivali vrlo specifičan nedostatak replikacije DNK i čini se da je to stvorilo savršenu oluju. Kontrolna točka nije znala što bi s njom. Njegov najbolji napor da zaštiti stanice zapravo im je omogućio da skliznu u smrtonosne podjele. ”

Nalazi pomažu unaprijed razumjeti unutarnji rad stanica i kako se liječenje raka može poboljšati. Procjenjuje se da će ove godine biti dijagnosticirano 1,8 milijuna novih slučajeva raka, a u Sjedinjenim Državama će se dogoditi 606.520 smrtnih slučajeva od raka, prema Američkom društvu za borbu protiv raka.

Autori studije su Seong Min Kim i Susan L. Forsburg s Odjela za molekularnu i računalnu biologiju na USC Dornsife. Rad je podržan grantom Nacionalnog instituta za zdravlje (R35-GM118109).

Više priča o: Biologija, istraživanje


Popravak DNK i rak

Ovog mjeseca ćemo razgovarati o tome zašto je vjerojatnije da će neki ljudi dobiti rak od drugih.

Kao što se sjećate, rak općenito proizlazi iz mutacija u genetskom kodu. Mutacije se mogu dogoditi nasumično, čak i u zdravim stanicama, ali postaju vjerojatnije ako je DNK oštećena. Kako bi spriječio oštećenje DNK od izazivanja mutacija, svaki je organizam razvio mehanizme popravljanja DNA kako bi popravio oštećenja i sačuvao genetski slijed. Ljudi imaju najmanje šest različitih puteva popravljanja DNK (ovisno o tome kako računate), od kojih je svaki posebno prilagođen određenim vrstama oštećenja.

Ovdje su (vrlo) pojednostavljeni opisi glavnih puteva popravljanja DNK i oštećenja koja popravljaju:

  • Popravak neusklađenosti (MMR) događa se tijekom sinteze DNA, primjerice tijekom replikacije. Ako je ugrađen netočan nukleotid (npr. A se dodaje nasuprot C), mehanizam replikacije se vraća unatrag, uklanja novonastalu neusklađenost i sinteza se nastavlja.
  • Izravni preokret (DR) bavi se malim kemijskim dodacima, zvanim adukti, na nukleotidnim bazama. Enzim ili protein izravno uklanjaju atome koji se ne bi trebali nalaziti na bazi, obnavljajući izvornu strukturu.

Različite vrste stanica susreću se s različitim vrstama oštećenja DNA u različitom stupnju, pa se određene stanice i tkiva više oslanjaju na neke puteve popravljanja DNA nego na druge. Na primjer, izlaganje UV zračenju može uzrokovati da timinske baze reagiraju i zalijepe se, tvoreći umreženu sliku koja iskrivljuje dvostruku spiralu. Stoga se stanice kože uvelike oslanjaju na NER, a nedostaci u NER -u povećavaju vjerojatnost raka kože.

U slučaju N-nitrozodimetilamina (NDMA), jedne od kemikalija MIT SRP-a od interesa, izloženost dovodi do dodavanja ugljika i tri vodika ("metilna skupina", za tamošnje kemičare) u adenin i gvanin, proizvodeći prikazane strukture. Ti mali adukti mogu biti dovoljno ometajući za strukturu nukleotida da zbunjuju stanicu u ugradnju pogrešne baze ili potpuno blokiraju replikaciju DNA.

Ono što je važno, sve aktivnosti popravljanja DNK provode proteini. Budući da su svi proteini kodirani u DNK, ponekad se javljaju mutacije u genima koji kodiraju proteine ​​za popravak DNA. Ako jedan protein za popravak DNA postane mutiran, to može uzrokovati probleme na cijelom putu popravljanja, smanjujući učinkovitost i povećavajući mogućnost pogrešaka. Mutacije u genima za popravak DNA iznimno su česte u razvoju raka, barem djelomično jer olakšavaju nakupljanje sve više mutacija.

Mutacije u genima za popravak DNA mogu se naslijediti ili nastati tijekom vremena. Nasljedni nedostaci gena za popravak DNK snažno predisponiraju ljude za razvoj raka u ranom životu, jer DNK nikada nije pravilno zaštićena i mutacije se brže nakupljaju. Na primjer, nasljedne mutacije u nekim genima NER uzrokuju 2000 puta povećanje osjetljivosti na rak kože, a osobe s tim nedostacima moraju biti zaštićene od svi sunčevu svjetlost. Slično, nasljedni nedostaci u nekim genima HR -a rezultiraju znatno povećanim rizikom od raka dojke, zbog čega su mnoge žene s tim mutacijama dobile preventivne mastektomije kako bi smanjile rizik od raka. Postoje i nijansirane razlike u sposobnosti popravljanja DNK među svim pojedincima, budući da su neke varijante proteina za popravak DNA blago povećale ili smanjile aktivnost, što je dovelo do manje ozbiljnih zdravstvenih ishoda.

Starenje također olakšava progresivno nakupljanje mutacija, jer svaka dioba stanica predstavlja mogućnost za nastanak novih mutacija. Uzimajući primjer kože, oštećenje DNA izazvano UV zračenjem od opeklina od sunca može uzrokovati mutacije u tim stanicama kože, od kojih se neke mogu pojaviti u genima NER. Kako starimo, te se stanice neprestano dijele kako bi se održala zdrava funkcionalna koža, ali podjela mutiranih stanica s vremenom dovodi do cijele populacije mutanata. Ponovljene opekline od sunca povezuju taj učinak, i proliferacijom mutiranih stanica i indukcijom novih mutacija. Ista logika vrijedi za sve stanice koje se dijele, zbog čega starenje povećava rizik za većinu vrsta raka.

Ovdje u MIT SRP centru, projekt 4 ispituje kako geni uključeni u popravljanje oštećenja DNA uzrokovanog NDMA utječu na osjetljivost na rak. Izravni preokret i Popravak bazne ekscizije aktivni su u popravljanju lezija uzrokovanih NDMA, pa će aktivnost svakog puta vjerojatno utjecati na osjetljivost osobe na mutacije i rak izazvane NDMA. Kako bismo stekli uvid u genetsku osjetljivost, imamo životinje sa "normalnom" aktivnosti popravka DNA, životinje kojima nedostaje glavni protein DR, životinje kojima nedostaje glavni protein BER i životinje s povećanom aktivnošću BER. To će nam omogućiti da utvrdimo relativnu važnost svakog puta popravljanja, a također ćemo dati uvid u rizik od raka pojedinca na temelju genetike.


Novi slijed uključen u vrijeme replikacije DNK može pomoći u otkrivanju raka

Istraživanje se pojavljuje kao "Papir tjedna" u broju od 1. listopada Journal of Biological Chemistry, američkog časopisa za biokemiju i molekularnu biologiju.

Prije nego što se stanica može podijeliti, mora duplicirati svoju DNK. Duplikacija, koja se događa tijekom S faze staničnog ciklusa, započinje na mnogim izvorima replikacije u molekuli DNA. Podrijetlo replikacije započinje u određeno vrijeme tijekom S faze, uzrokujući da se svaki segment genoma replicira u točno određeno vrijeme.

"S faza traje oko 8 sati u ljudskim stanicama i oko 40 minuta u stanicama fisije kvasca, Schizosaccharomyces pombe", objasnio je Joel A. Huberman s Instituta za rak u Roswell Parku. "U oba slučaja, neki dijelovi molekula DNA gotovo se uvijek dupliciraju rano u S fazi, dok se drugi dijelovi gotovo uvijek dupliciraju kasno."

Donedavno se vrlo malo znalo o tome kako stanice kontroliraju vrijeme replikacije. Studije na kvascu (Saccharomyces cerevisiae) sugeriraju da, prema zadanim postavkama, podrijetlo replikacije počinje u ranoj fazi S, ali ih se kasnije može prisiliti na bočne i unutarnje DNK sekvence. Huberman i Chulee Yompakdee otkrili su dio DNK koji potvrđuje ovu hipotezu.

Za proučavanje vremena replikacije DNK, Huberman i Yompakdee koristili su fisijski kvasac kao uzorni organizam zbog njegove male veličine, brzog staničnog ciklusa i prikladne genetike. "Ljudska bića imaju 46 velikih kromosoma, dok stanice sićušnog fisionog kvasca sadrže tri mnogo manja kromosoma", primijetio je Huberman. "Unatoč tim razlikama, proces replikacije DNA vrlo je sličan kod ljudi i fisijskog kvasca."

Znanstvenici su otkrili da DNA koja okružuje mnoga podrijetla kasnog paljenja sadrži ponavljanja sekvence od 10 baza, koja je bogata komponentom nukleinske kiseline, gvaninom. Yompakdee i Huberman nazvali su ova ponavljanja "Late Consensus Sequences" (LCS). Otkrili su da jedna kopija LCS -a nije dala uočljiv učinak na vrijeme replikacije, dvije kopije su imale djelomičan učinak, a tri kopije uzrokovale su replikaciju u kasnoj S fazi. Znanstvenici su potvrdili ovaj nalaz uklanjanjem LCS-a s podrijetla koji se kasno replicira kako bi ga pretvorili u podrijetlo s ranom replikacijom.

"Zanimljivo je", primijetio je Huberman, "u mnogim stanicama raka normalan redoslijed replikacije DNK je promijenjen: regije koje bi se trebale replicirati ponekad se repliciraju rano i obrnuto." Zbog toga bi testovi za vrijeme replikacije DNK na kraju mogli postati metoda za rano otkrivanje raka.

"Testovi vremena replikacije jedna su od mnogih obećavajućih tehnika koje se trenutno proučavaju i koje bi u budućnosti mogle omogućiti mnogo ranije otkrivanje raka nego što je to moguće danas", zaključio je Huberman.

Časopis Journal of Biological Chemistry's Papers of the Week internetska je značajka koja ističe jedan posto vodećih radova koje je časopis primio. Kratkim sažecima radova i objašnjenjima zašto su izabrani za ovu nagradu može se pristupiti izravno s početne stranice časopisa Journal of Biological Chemistry na web stranici www.jbc.org.

Američko društvo za biokemiju i molekularnu biologiju (ASBMB) neprofitna je znanstvena i obrazovna organizacija s više od 11.000 članova u Sjedinjenim Državama i na međunarodnoj razini. Većina članova podučava i provodi istraživanja na fakultetima i sveučilištima. Drugi provode istraživanja u raznim državnim laboratorijima, neprofitnim istraživačkim institucijama i industriji.

Društvo je osnovano 1906. godine sa sjedištem u Bethesdi, Maryland, u kampusu Federacije američkih društava za eksperimentalnu biologiju. Primarna svrha Društva je unaprijediti biokemijske znanosti i molekularnu biologiju kroz svoje publikacije, Journal of Biological Chemistry, The Journal of Lipid Research, Molecular and Cellular Proteomics i Biochemistry and Molecular Biology Education te održavanje znanstvenih skupova.

Više informacija o ASBMB -u potražite na web stranici društva na www.asbmb.org.

Odricanje: AAAS i EurekAlert! ne snose odgovornost za točnost priopćenja objavljenih na EurekAlert! davanjem doprinosa ustanovama ili za korištenje bilo kojih informacija putem sustava EurekAlert.


Podjela stanica i rizik od raka

Ova aktivnost vodi analizu objavljene znanstvene brojke iz studije koja je istraživala kako nasumične mutacije tijekom diobe stanica mogu pridonijeti raku.

Nasljedni i okolišni čimbenici objašnjavaju samo dio ukupnog rizika od raka. U ovoj su studiji istraživači istraživali kako treći faktor, slučajne mutacije tijekom diobe matičnih stanica i replikacije DNA, može pridonijeti učestalosti raka u različitim tjelesnim tkivima. Slika uspoređuje koliko se puta matične stanice dijele u različitim tkivima s rizikom od razvoja raka u tim tkivima tijekom života. Dokument "Materijali za edukatore" uključuje naslovnu sliku, osnovne podatke, tumačenje grafikona i pitanja za raspravu. "Upute za učenike" sadrže naslovnu sliku i osnovne podatke.

Veza "Resursna Google mapa" upućuje na mapu izvornih dokumenata Google diska u formatu Google dokumenata. Nisu svi dokumenti za resurs koji se mogu preuzeti dostupni u ovom formatu. Mapa Google disk postavljena je kao "Samo za prikaz" za spremanje kopije dokumenta iz ove mape na vaš Google disk, otvorite taj dokument, a zatim odaberite Datoteka → "Napravi kopiju". Ovi se dokumenti mogu kopirati, mijenjati i distribuirati na mreži u skladu s Uvjetima korištenja navedenim u donjem odjeljku “Detalji”, uključujući kreditiranje BioInteractive -a.

Ciljevi učenja učenika
  • Analizirajte i tumačite podatke znanstvene figure.
  • Opišite kako dioba stanica može pridonijeti riziku od raka u tkivima tijela.
Pojedinosti

karcinom, korelacija, logaritamska ljestvica, mutacija, sarkom, raspršena parcela, tkivo, tumor

Tomasetti, Cristian i Bert Vogelstein. "Varijacije u riziku od raka među tkivima mogu se objasniti brojem podjela matičnih stanica." Znanost 347, 6217 (2015): 78–81. https://doi.org/10.1126/science.1260825.

Za pristup ovom članku otvorite besplatni AAAS račun. Zabilježena verzija članka dostupna je i u Science in the Classroom.

Molimo pogledajte Uvjete korištenja za informacije o tome kako se ovaj resurs može koristiti.


Razumijevanje kako stanice popravljaju DNK može dovesti do ciljanog liječenja raka

Ljudsko tijelo sastoji se od bilijuna stanica koje se dijele tijekom života osobe. Svaki put kad se stanica podijeli, njezin se genetski materijal kopira i reproducira tako da duplikat nosi iste podatke. Ovaj proces replikacije DNK događa se kontinuirano kod ljudi, a stanice koriste niz bioloških sigurnosnih mreža kako bi bile sigurne da proces teče glatko.

George-Lucian Moldovan, istraživač Penn State Cancer Instituta i izvanredni profesor biokemije i molekularne biologije na Penn State Collegeu za medicinu, te studenti i postdoktorski znanstvenici u njegovom laboratoriju rade na boljem razumijevanju stanične mehanizacije koja popravlja DNK kad nešto pođe po zlu.

"Genetske mutacije koje uzrokuju rak mogu nastati kao posljedica oštećenja DNA uzrokovanog utjecajem okoliša, poput duhanskog dima, zračenja i sunčeve svjetlosti", rekao je Moldovan. "Stanice imaju nekoliko mehanizama koji osiguravaju da se nastalo oštećenje može popraviti, ali ponekad stanice neke osobe već mogu imati genetske mutacije koje ograničavaju sposobnost ispravnog popravljanja tog oštećenja."

Moldovan je rekao da su klasični primjeri nedostataka u popravljanju DNK mutacije gena BRCA1 i BRCA2, koje mogu uzrokovati da žene koje su rođene s njom budu predisponirane za razvoj raka dojke i jajnika. Ove mutacije uzrokuju nedostatak sposobnosti osobe da popravi DNK kada su stanice izložene agensima koji oštećuju DNA.

Premda genetske mutacije ponekad nanose štetu staničnoj sposobnosti popravljanja DNK, stanice mogu pronaći druge načine da poprave ovo oštećenje što ih može učiniti otpornima na određene vrste kemoterapije.

"Mehanizmi popravljanja DNK korisni su za tijelo sprečavanjem mutacija koje uzrokuju rak", rekao je Moldovan. "Međutim, stanice mogu iskoristiti iste mehanizme za razvoj rezistencije na terapije koje se koriste u klinici čiji je cilj ubiti stanice raka stvaranjem tolikog oštećenja DNA da stanice raka više ne mogu preživjeti."

Laboratorij je 2020. u časopisu objavio dva rada Nature Communications koji istražuju popravak oštećenja DNK - prvu je vodila studentica programa usavršavanja medicinskih znanstvenika/doktorica znanosti Kristen Clements. Proučavala je zašto podskup pacijenata oboljelih od raka s mutacijama BRCA2 može biti otporan na lijek, olaparib, koji je uvelike učinkovit u pacijenata s tim mutacijama. Lijek je osmišljen tako da ometa aktivnost enzima uključenog u popravak DNA. Međutim, u nekih pacijenata stanice raka još uvijek mogu preživjeti fiksirajući DNA pomoću drugih mehanizama popravka.

DNK tragovi replikacijske vilice (crveni i zeleni) vide se na slici molekula DNA (plave) izoliranih iz stanica u moldavskom laboratoriju. Ove replikacijske vilice održavaju stabilnost DNA i ispravljaju pogreške tijekom replikacije DNK, štiteći od raka.

"Onkolog bi mogao vidjeti mnogo različitih pacijenata s rakom u jednom danu - svaki sa svojim jedinstvenim genetskim profilom", rekao je Clements. „Ti se profili često koriste za odabir personaliziranih tretmana za koje se predviđa da će biti najučinkovitiji protiv određene bolesti pojedinca. Odlučili smo istražiti koje genske mutacije mogu utjecati na to kako stanice raka reagiraju na olaparib. ”

Clements je upotrijebio CRISPR, tehniku ​​genetskog inženjeringa, da izbaci ili aktivira određene gene u uzgojenim stanicama raka s mutacijom BRCA2 kako bi vidio koji od njih rezultiraju rezistencijom na olaparib. Tim je otkrio da je gubitak aktivnosti dva dodatna gena rezultirao rezistencijom na lijek korištenjem drugih mehanizama za popravak DNK. Moldovan je rekao da je njihov sljedeći korak utvrđivanje imaju li pacijenti rezistentni na olaparib neke od istih genetskih mutacija koje su identificirali.

Druga studija iz laboratorija, koju je vodio diplomirani student Tanay Thakar, istraživala je kako protein zvan nuklearni antigen proliferirajućih stanica (PCNA) regulira replikaciju DNA. Thakar je otkrio da kada molekula zvana ubikvitin modificira PCNA, dopušta proteinu da odgovori na stresove u replikaciji - poput onih izazvanih kemoterapijom.

"Ova je izmjena bitna za proces replikacije DNK", rekao je Thakar. “Također smo tijekom naše studije otkrili da u karcinomima mutiranim BRCA, stanice postaju hiper ovisne o ovom procesu modifikacije kako bi preživjele i replicirale se. Ako ubikvitinacija PCNA osigurava način zaobilaženja oštećenja DNA uzrokovanog kemoterapijom, to bi moglo imati izravan učinak na ishode pacijenata. ”

Moldovan je rekao da će laboratorij nastaviti istraživati ​​mehanizme popravka DNK kako bi razvio ideje za terapiju koja bi mogla spriječiti nastanak raka i učiniti maligne stanice koje su se već razvile osjetljivima na kemoterapiju.

Ove studije podržali su Nacionalni instituti za zdravlje i Zaklada St. Baldrick's. Sadržaj su isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno službene stavove NIH -a ili drugih donatora.

Emily Schleicher, Anastasia Hale, Ashna Dhoonmoon, Nathanial Tolman, Xinwen Liang, Yuka Kawasawa, Claudia Nicolae i Hong-Gang Wang s Državnog medicinskog fakulteta Penn Wendy Leung i Anja-Katrin Bielinsky sa Sveučilišta Minnesota Binghui Shen iz Istraživačkog instituta Beckman iz grada of Hope i Anchal Sharma i Subhajyoti De s Rutgers Cancer Instituta u New Jerseyju također su doprinijeli gore opisanom istraživanju. Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Ako imate problema s pristupom ovom sadržaju ili biste ga htjeli u drugom formatu, pošaljite e -poruku Penn State Health Marketing & amp Communications.


Liječenje raka ima za cilj ukloniti tumore ili ograničiti njihov rast

Postoji mnogo različitih vrsta liječenja raka. Svi oni imaju za cilj ukloniti zloćudni tumor ili barem ograničiti koliko rak može rasti i širiti se. Neki se tumori mogu ukloniti kirurškim zahvatom. Za smanjenje tumora prije operacije ponekad se koriste lijekovi (kemoterapija) ili razne vrste radioterapije. Ovi tretmani mogu se koristiti i nakon operacije, za uništavanje preostalih stanica raka i sprječavanje ponovnog rasta raka (recidiv).

Kemoterapija i/ili radioterapija još uvijek su opcije čak i ako se tumor ne može ukloniti kirurškim zahvatom. Točan tretman ovisit će o raznim stvarima, poput vrste tumora i stadija bolesti. Lijekovi poznati kao citostatički lijekovi obično se koriste u kemoterapiji. Ovi lijekovi mogu ubiti stanice raka ili osigurati da ne nastave rasti. Drugi lijekovi sprječavaju razvoj novih krvnih žila koje hrane tumor. To može usporiti rast tumora. Neki lijekovi ometaju proces rasta raka smanjujući učinak hormona i drugih kemijskih glasnika na stanice. Danas postoje i lijekovi koji mogu povećati imunološki sustav u borbi protiv određenih vrsta stanica raka. Istraživači uvijek traže nove načine za ograničavanje rasta i širenja stanica raka.


Obilježja raka

Četvrti znak raka je sposobnost stanice da omogući replikativnu besmrtnost. To znači da se stanice raka mogu neograničeno umnožavati. Zdrave stanice mogu pratiti svoju dob i koliko se puta dijele. Baš kao što su stanice unaprijed programirane za apoptozu, stanice su također unaprijed programirane s ograničenjem koliko puta prolaze kroz stanični ciklus i dijele se. Ta se granica naziva Hayflickova granica, u kojoj se većina stanica dijeli bilo gdje od 40 do 60 puta prije nego što se stanica uspori i zaustavi. Kad dođe do starenja, gubitak sposobnosti stanice da se dijeli i raste je nepovratan.

U: Conger, K. Stanford Medicine: Produžetak od telomera vraća sat starenja u kultiviranim ljudskim stanicama, otkriva studija. 22. siječnja 2015.
Telomere su odsjeci DNK koji se nalaze na kraju kromosoma. Oni štite unutarnju DNK dok se s vremenom prvo razgrađuju kroz cikluse diobe stanica.

Kao što je ranije spomenuto, telomere se nalaze na krajevima kromosoma i imaju kontrolu nad granicom diobe stanica. Oni prate broj podjela koje stanica prolazi. Svaki put kad se DNK stanice replicira, telomere djeluju kao kape koje štite unutarnja područja DNK dok se prvo istroše. Stanice raka često imaju duže telomere koji traju kroz više krugova replikacije DNK, dopuštajući stanicama da se više dijele. Ovi nenormalno dugi telomeri postoje zbog prekomjerne ekspresije enzima nazvanog telomeraza koji nadzire duljinu telomera i čini ih dužima.

Stanice raka mogu izbjeći signale kako bi se izolirale i nastavile putem rasta, a također su u mogućnosti probiti granicu stanične replikacije, čineći te stanice raka gotovo besmrtnima. Rak je sve prisutniji u starijoj populaciji jer se količina štetnih mutacija povećava s godinama.

Primjer ovog obilježja raka može se vidjeti s rakom gušterače. Stanice raka u gušterači često imaju telomere koji postaju kratki zbog ponavljajuće replikacije. Međutim, zbog neke vrste prekomjerne ekspresije, stanice raka mogu stvoriti više telomeraza koje će još jednom produljiti telomere. Nenormalno velika količina telomeraza može biti znak da je stanica kancerogena. Znanstvenici traže načine za smanjenje količine telomeraza koje stanice raka mogu proizvesti kako bi omogućile starenju i prirodnoj smrti. Međutim, potpuno uklanjanje telomeraza moglo bi uzrokovati neplodnost i ometati procese ozdravljenja. Telomeri bi bili prekratki i uzrokovali bi probleme s replikacijom DNA, kao i ubrzali proces starenja. Više istraživanja na ovom području moglo bi pružiti učinkovite tretmane za rak u budućnosti. 1


Gledaj video: OD DNA DO PROTEINA Treci element (Kolovoz 2022).